銀杏葉片對人藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的影響.pdf

1、目的：藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO在藥物代謝和前致癌物激活的過程中均起著重要的作用。CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的活性與許多藥物的療效或毒性以及一些腫瘤的易感性密切相關；它們在人群中的分布存在種族差異，其活性也有明顯的個體差異，四種酶不同活性狀態(tài)的存在對化學物質的體內轉化必定產生一定的影響。本課題以健康受試者為研究對象，從代謝表型探討銀杏葉片與藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的關

2、系，預測銀杏葉片與常用藥物的相互作用，以便指導臨床醫(yī)師合理用藥，預防和減輕藥物間的相互作用，最大限度的提高藥物的有效性和安全性。 方法：以咖啡因作為藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的探針藥物，為保證應用咖啡因代謝探針的正確性，采用島津Shim-packVP-ODS柱(4.6mm×150mm，5μm)，島津Shim-packC18預柱，流動相為乙腈(A相)，0.05％醋酸(B相)，0-24min流動相B的比例從

3、2.5％線性增加至10％，流速為1.0mL.min-1，柱溫25℃，檢測波長為280nm，建立了反相高效液相色譜(RP-HPLC)測定尿液中咖啡因代謝物的方法，采用該法測定30名受試者分別服用銀杏葉片前后尿液內咖啡因5種主要代謝產物5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶(AFMU)、1-甲基尿酸(1U)、1-甲基黃嘌呤(1X)、1，7-二甲基尿酸(17U)和1，7-二甲基黃嘌呤(17X)的相對含量，采用(AFMU+1X+1U)/17

4、U比值反映CYP1A2的活性，17U/(AFMU+1U+1X+17X+17U)反映CYP2A6在體內的活性，AFMU/(AFMU+1X+1U)反映NAT2的活性，1U/(1X+1U)反映XO的活性，對連續(xù)28天服用治療劑量的銀杏葉片對人肝臟藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO活性的影響進行系統(tǒng)研究。 結果：RP-HPLC梯度洗脫直接進樣法測定咖啡因5種主要代謝產物，具有樣品前處理快捷有效，樣品分析時間短，分離度和

5、可靠性良好的特點，且可克服提取及分析過程對測定的干擾。服用銀杏葉片前、服用銀杏葉片28天，CYP1A2的平均活性分別為2.976±1.428，3.021±1.318，服藥28天后比服藥前升高1.51％，雖CYP1A2活性在服藥后有所提高，但并無統(tǒng)計學差異；服用銀杏葉片前、服用銀杏葉片28天后，CYP2A6的平均活性分別為0.227±0.076，0.227±0.072，服藥28天后與服藥前相比基本沒有變化，而且無統(tǒng)計學差異：服用銀杏葉片前

6、、服用銀杏葉片28天后，NAT2的平均活性分別為0.447±0.172，0.391±0.147，服藥28天后比服藥前降低12.5％，，而且有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)；服用銀杏葉片前、服用銀杏葉片28天后，XO的平均活性分別為0.723±0.060，0.728±0.074，服藥28天后比服藥前升高0.69％，雖XO活性在服藥后有所提高，但并無統(tǒng)計學差異。 結論：以咖啡因探針法測定正常人肝臟藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6

7、、NAT2和XO活性的RP-HPLC梯度洗脫直接進樣法，為國內深入開展CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO四種酶的研究開拓了一種新方法；服用治療劑量的銀杏葉片對CYP1A2、CYP2A6和XO活性無明顯影響，但是可以明顯減低代謝酶NAT2的活性，說明銀杏葉片不能通過藥物代謝酶系統(tǒng)影響其他經CYP1A2、CYP2A6和XO酶代謝的藥物臨床療效，但是可以影響經NAT2代謝的藥物臨床療效。長期或者大劑量使用銀杏葉片對CYP1A2、CYP