不同起始治療方案對支氣管哮喘的療效評估.pdf

1、本研究分為二部分：
　　第一部分：吸入糖皮質(zhì)激素與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑對輕度持續(xù)性哮喘起始治療效果的對照研究
　　背景：
　　合適的哮喘長期維持治療是實現(xiàn)哮喘控制的關(guān)鍵問題。對未經(jīng)系統(tǒng)治療的哮喘患者，全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）及我國哮喘防治指南中推薦低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）（第二級）作為起始治療。癥狀嚴(yán)重或哮喘嚴(yán)重未控制者，可以選擇低劑量ICS聯(lián)合長效β2激動劑（LABA）或其他藥物治療（第三

2、級）。然而，相關(guān)的研究有不同的結(jié)果。OPTIMA研究對輕度持續(xù)性哮喘患者進行了ICS與ICS聯(lián)合LABA治療對比發(fā)現(xiàn)：低劑量ICS可降低哮喘的嚴(yán)重急性發(fā)作頻率，減少哮喘的未控制天數(shù)，聯(lián)合LABA除可進一步增加肺功能外無更多的好處。BEST研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律使用倍氯米松復(fù)合制劑（ICS+SABA）并不利于哮喘的控制。而GOAL研究對既往無使用過ICS治療的支氣管哮喘患者進行了沙美特羅/氟替卡松（SFC）與氟替卡松（FP）的研究，發(fā)現(xiàn)SF口服激素

3、組達到完全控制或良好控制的患者比例均較FP組的更大，且SF口服激素組的第一個完全控制周較單用ICS組提前，但此研究中患者疾病嚴(yán)重程度分級不限于輕度持續(xù)性哮喘。盡管我國也有醫(yī)院參與了這些多中心研究，但未有僅針對我國患者進行的研究分析。聯(lián)合使用ICS和β2受體激動劑與單用ICS對未經(jīng)系統(tǒng)治療的輕度持續(xù)性支氣管哮喘患者的治療是否有差異？尤其是對起效時間和12周內(nèi)實現(xiàn)哮喘控制率是否有差異？這是哮喘治療決策重要問題。
　　目的：
　　

4、本研究通過隨機前瞻對照研究方法，比較單純ICS與ICS聯(lián)合LABA對未經(jīng)過系統(tǒng)治療的輕度持續(xù)性哮喘的療效差異，探索以哮喘控制為目標(biāo)的最佳起始治療的治療方案，以指導(dǎo)哮喘患者臨床初始治療的決策。
　　研究對象：
　　2011年4月至2012年12周在廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所門診就診的符合2009年GINA指南標(biāo)準(zhǔn)的輕度持續(xù)性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)支氣管哮喘患者，具體的入選標(biāo)準(zhǔn)如下：癥狀≥每周1次，但<每天1次，可能影響活

5、動和睡眠，夜間哮喘癥狀>每月2次，但<每周1次，F(xiàn)EV1占預(yù)計值％≥80%；年齡18-65歲，從未使用或近半年未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者，同意參加本實驗研究，并能堅持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重臟器功能不全，入選前曾四周靜脈或口服糖皮質(zhì)激素(等效劑量相當(dāng)于強的松＞10mg)，目前使用長效β2受體激動劑、茶堿、白三烯調(diào)節(jié)劑等藥物。
　　研究方法：
　　所有參與研究的患者簽署知情同意書后，采用隨機單盲的研究方法分別接受單純ICS（ICS組）或I

6、CS/LABA（ICS/LABA組）治療。ICS采用普米克都保（每次200μg[標(biāo)注劑量，相當(dāng)于輸出劑量160μg），一天兩次]。ICS/LABA采用信必可都保（每次160μg/4.5μg，一天兩次）。采用峰流速儀監(jiān)測治療后晨間和夜間PEF的變化，哮喘日記卡記錄癥狀的變化，于第0、4、12周行肺功能、痰細胞學(xué)檢查和完善問卷（ACQ、ACT、AQLQ）。
　　研究結(jié)果：
　　一．一般情況：研究期間共有46人納入研究，其中ICS

7、組26人（男12例，女14例，年齡：36．33±12.04），ICS/LABA組20人(男7例，女13例,年齡：39.06±13.51)，兩者間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05）；兩組間ACT、ACQ、AQLQ、肺功能、誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類等均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05）。
　　二．治療后變化：
　　1．總體控制率：治療4周后，ICS組完全控制的患者9人（42.9%），部分控制11人（52.4%）,未控制1人（4.8%）；

8、ICS/LABA組完全控制8人（50.0%），部分控制7人（43.8%），未控制1人（6.2%），兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.871）。治療后12周：ICS組完全控制的患者16人（94.1%），部分控制1人（5.9%）未控制0人（0%）；ICS/LABA組完全控制12人（80.0%），部分控制2人（13.3%），未控制1人（6.7%），兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.409）。
　　2．肺功能變化：治療4周、12周

9、后ICS/LABA組FEV1（L）分別是2.78±0.67、2.71±0.58，較治療前（2.64±0.60）有明顯改善，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P值分別是0.049、0.039）；ICS組治療前后肺功能無顯著性變化。治療12周后FEV1（L）變化值在ICS組是0.00±0.26，ICS/LABA組是0.09±0.16，兩組間有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.023）；兩組間余肺功能指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。
　　3.癥狀和哮喘評分的變化：兩

10、組患者治療前后ACT評分、ACQ評分、AQLQ評分顯著性改善，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P<0.05）；治療12周后，AQLQ評分變化值ICS組是0.93±0.82，ICS/LABA組是1.56±0.77，兩組間有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.032）；而ACT評分變化值、ACQ評分變化值在兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05）。第4周癥狀評分ICS/LABA組優(yōu)于ICS組，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P＝0.032），余各周癥狀評分兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著

11、性差異（P>0.05）；癥狀評分的變化值在第1到4周ICS/LABA組優(yōu)于ICS組，兩組間有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P分別是0.040、0.033、0.034、0.024），余各周癥狀變化值在兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05），提示癥狀改善時間ICS/LABA組比ICS組快。
　　4.誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞：治療12周后，ICS組EOS%是4.36±6.19，ICS/LABA組是13.49±20.76，治療前后有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P分

12、別是0.019和0.039）。治療前后變化值在兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　三．實現(xiàn)控制與否的相關(guān)因素分析
　　治療4周后，按控制狀態(tài)將患者分為控制、部分控制、未控制三組：
　　1．在全部病例中，完全控制組與部分控制組之間的比較：治療前基礎(chǔ)ACT值存在差異：完全控制組ACT（19.47±3.24）較部分控制組（16.72±3.74）高（P=0.027）。余各指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05）。

13、>　　2．不同治療組完全控制組與部分控制組兩亞組間的比較：ICS組和ICS/LABA組分別比較完全控制與部分控制亞組間各基礎(chǔ)值指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（所有P>0.05）。
　　四．隨訪期間安全性分析
　　所有患者的耐受性均較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
　　結(jié)論：
　　對于未經(jīng)系統(tǒng)治療的輕度持續(xù)哮喘患者，ICS和ICS/LABA對實現(xiàn)哮喘控制率無顯著，ICS/LABA聯(lián)合治療早期的癥狀和肺功能改善稍優(yōu)于單用ICS，

14、此研究結(jié)果支持輕度持續(xù)性哮喘的治療應(yīng)首選低劑量的ICS。
　　第二部分：聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑的基礎(chǔ)上短程口服激素對中、重度持續(xù)性哮喘起始治療效果的隨機雙盲的對照研究
　　研究背景：
　　對于病情較嚴(yán)重的哮喘患者，短程的口服糖皮質(zhì)激素在開始治療時通常被認為可以迅速獲得疾病的控制。對于沒有經(jīng)過系統(tǒng)治療的患者，在給予聯(lián)合吸入激素和吸入長效b2激動劑（ICS/LABA）的基礎(chǔ)上，起始給予短程的口服激素是否有益

15、于哮喘控制和病情的改善？文獻檢索發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外缺乏針對此類患者的初始治療是否給予短程口服糖皮質(zhì)激素的對照研究。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）及我國哮喘防治指南中，對這些患者推薦低劑量ICS聯(lián)合長效b2激動劑（LABA）或其他藥物治療（第三級）作為起始治療。短程口服激素在改善哮喘癥狀和控制方面的研究中，多數(shù)是針對哮喘急性發(fā)作或病情加重時的對照研究。在哮喘維持治療過程中的癥狀加重的對照研究發(fā)現(xiàn)，增加雙倍劑量的ICS并不能防止哮喘的惡化，高劑量的I

16、CS和口服糖皮質(zhì)激素的治療在均能改善癥狀、肺功能和減少痰EOS、血漿蛋白的漏出，其中ICS組中痰EOS、血漿蛋白漏出的減少更早出現(xiàn)，而口服激素組對全身炎癥指標(biāo)（血EOS數(shù)量）的下降更早發(fā)生和效果更明顯，因此，認為急性發(fā)作的早期及早進行聯(lián)合ICS和口服強的松的聯(lián)合治療對防止哮喘進一步惡化療效更好。GOAL研究對SFC或FP升級治療后仍未達到完全控制的患者進行口服強的松聯(lián)合SFC治療后4周研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合強的松后完全控制率和良好控制率均增加。

17、但此研究是從逐步升級治療上進行的，而對未經(jīng)過系統(tǒng)治療的中重度持續(xù)哮喘患者，聯(lián)合短程口服糖皮質(zhì)激素是否有益于更快實現(xiàn)哮喘控制的研究？這對臨床治療決策的指導(dǎo)也是很重要的。
　　研究目的：
　　本研究通過隨機雙盲對照前瞻性研究方法，在未經(jīng)過系統(tǒng)治療的中、重度持續(xù)性哮喘患者的初診治療中，在規(guī)律吸入布地奈德/福莫特羅維持治療的基礎(chǔ)上，探索開始給予2周口服糖皮質(zhì)激素是否有利于哮喘的控制。
　　研究對象：
　　2011年4月至

18、2012年12周在廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所門診就診的符合2009年GINA指南標(biāo)準(zhǔn)的中、重度持續(xù)性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)支氣管哮喘患者，具體入選標(biāo)準(zhǔn)如下：每天有癥狀，影響活動和睡眠，夜間哮喘癥狀≥每周1次，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%40%～79%，年齡18歲到65歲，從未使用或近半年未使用吸入性激素治療，同意參加本實驗研究，并能堅持地行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重臟器功能不全、入選前曾四周曾靜脈、口服糖皮質(zhì)激素(等效劑量相當(dāng)于強的松＞10mg)

19、、目前有使用長效β2受體激動劑、茶堿、白三烯調(diào)節(jié)劑等藥物。
　　研究方法：
　　所有參與研究的患者簽署知情同意書后，在聯(lián)合ICS/LABA治療的基礎(chǔ)上，采用隨機雙盲的研究方法在ICS/LABA的基礎(chǔ)上分別接受2周口服激素（口服激素組）或安慰劑（安慰劑組）治療。口服激素組：口服2周強的松（第1周30mg/天，第2周15mg/天）聯(lián)合吸入信必可都保，（每次160μg/4.5μg，一天兩次）。安慰劑組安慰劑組：口服2周谷維素（第2

20、周30mg/天，第2周15mg/天）聯(lián)合吸入信必可都保，（每次160μg/4.5μg，一天兩次）。采用峰流速儀監(jiān)測治療后PEF的變化，哮喘日記卡記錄癥狀的變化，于第0、4、12周行肺功能、痰細胞學(xué)檢查，完善問卷（ACQ、ACT、AQLQ）。
　　研究結(jié)果：
　　一．一般情況：研究期間共28人納入研究，其中口服激素組15人（男10例，女5例，年齡：45.00±13.25），安慰劑組13人（男6例，女8例，年齡：35.73±9.

21、56），兩組間ACT、ACQ、AQLQ、肺功能、誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類等指標(biāo)兩組間均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P>0.05）。
　　二．治療后變化
　　1．總體控制率：治療4周后，口服激素組達到完全控制的患者4人（30.8%），部分控制7人（53.8%），安慰劑組達到完全控制4人（36.4%），部分控制6人（54.5%），兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.885）。治療12周后，口服激素組達到完全控制的患者4人（36.4%），部分控制6

22、人(54.5%)，安慰劑組達到完全控制4人(44.4%)，部分控制4人(44.4%)，兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P=0.904)。
　　2. 肺功能變化:肺功能變化:治療4周，兩組FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%較治療前均有明顯改善，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異((P均<0.05)。治療12周后，F(xiàn)EV1在安慰劑組治療前后有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P=0.001)，余指標(biāo)在治療前后無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異;治療4周和治療12周后，兩組各指標(biāo)變化值間無統(tǒng)計學(xué)

23、顯著性差異(P>0.05)兩組各周晨間PEF、夜間PEF無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。
　　3. 癥狀與哮喘評分的變化:兩組ACT，ACQ評分、AQLQ評分在治療4周后和12周后，均較治療前明顯改善，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05);兩組間各周癥狀評分及其變化值均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異((P均>0.05)。
　　4. 誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞:治療4周后，兩組EOS%治療前后無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P>0.05)，兩組間治療后變化值無統(tǒng)計學(xué)顯著性

24、差異。
　　三.實現(xiàn)控制與否的相關(guān)因素分析
　　根據(jù)治療后4周患者的控制情況分為完全控制組和不完全控制組：
　　1.全部病例中，完全控制組與不完全控制組兩組間比較:治療前基礎(chǔ)的FEV1(L),MMEF(L)，EOS%存在差異:完全控制組(分別是2.43±0.80,1.57±0.62,43.33%±28.68%)較不完全控制組高(分別是1.83±0.48,1.08±0.38,13.68%±12.21%)，兩組間有統(tǒng)計學(xué)顯

25、著性差異(P分別是0.034,0.023,0.005)。
　　2.不同治療組完全控制組與不完全控制組間比較:治療前基礎(chǔ)值口服激素組完全控制與不完全控制亞組的FEV1/FVC(%)、MMEF(L)，MMEF%(%)存在差異，完全控制組(70.85±6.65,1.65±0.66,42.08±11.28)較不完全控制組(59.02±10.04,1.07±0.29,27.22±5.97)高，有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P值分別是:0.031,0.

26、045,0.009,0.001)。余各基礎(chǔ)值指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P>0.05);治療前基礎(chǔ)值安慰劑組中完全控制和不完全控制兩亞組各指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
　　四.隨訪期間安全性分析
　　所有患者的耐受性均較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
　　結(jié)論：
　　對于未經(jīng)過系統(tǒng)治療的中重度持續(xù)哮喘:在聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑的基礎(chǔ)上短期口服激素對哮喘的控制率未觀察到有額外的益處，此類患者初診治療中無