213例男性孤立性促性腺激素釋放激素缺乏癥患者的臨床特征及初步致病基因分析.pdf

1、目的：分析213例孤立性促性腺激素釋放激素缺乏癥（Isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency，IGD）病例的臨床特點；分析部分伴有特殊表型的IGD患者的致病基因及臨床特點，探討基因型與表型之間的關(guān)系，對患者進行隨訪，觀察其接受治療后的預(yù)后。
　　方法：門診收集男性IGD病例，對患者進行臨床評估；采用PCR瓊脂糖電泳、全基因組芯片及半導(dǎo)體目標(biāo)區(qū)域重測序技術(shù)分析兩名伴有魚鱗病的

2、 KS兄弟的遺傳病因；采用半導(dǎo)體目標(biāo)區(qū)域重測序及Sanger測序，檢測伴唇/腭裂及部分不伴有唇/腭裂患者的致病基因突變；對患者進行長期隨訪，觀察患者接受促性腺激素治療的效果。
　　結(jié)果：213名IGD男性就診年齡16~36歲，其中211例診斷為孤立性低促性腺激素型性腺功能減退癥（IHH）：其中Kallmann綜合征99例，嗅覺正常的孤立性低促性腺激素型性腺功能減退癥（nIHH）112例；2例診斷為成人發(fā)病的孤立性低促性腺激素型性腺

3、功能減退癥（AHH）。IHH患者的生殖相關(guān)表型主要有男性乳腺發(fā)育（20/211），微小陰莖（15/211），隱睪（30/211），陰囊發(fā)育不良（3/211），這些表型在KS和nIHH患者中都有出現(xiàn)；另外還有單側(cè)睪丸缺如（1/211），是一名nIHH患者。非生殖表型有魚鱗?。?/211），單側(cè)腎缺如（2/211），先天性唇裂（2/211），先天性唇裂并牙齒發(fā)育不全（1/211），先天性唇腭裂，牙齒發(fā)育不全并高拱型腭（1/211），眼震顫及

4、虹膜發(fā)育不全（1/211）等，這些表型僅出現(xiàn)在 KS患者中；另外還有毛發(fā)脫落（1/211），肥胖并糖尿?。?/211）等，這些癥狀僅在 nIHH患者中發(fā)現(xiàn)。致病基因分析發(fā)現(xiàn)兩個伴魚鱗病的 KS兄弟Xp22.3區(qū)域存在一個大小約1596 kb的缺失，這個缺乏包含部分KAL1基因和整個STS基因；其母親可能是這一缺失的雜合性攜帶者。99例KS患者中總共發(fā)現(xiàn)4例伴有唇/腭裂，其中兩名患者分別擁有兩個新發(fā)的 FGFR1，(NM_00117406

5、6): c.776G>A(p.G259E)和FGFR1，(NM_001174066): c.358C>T(p.R120C)突變，這個兩個突變未在患者父母及200名健康對照者中檢出；另1名伴唇裂、牙齒發(fā)育不全患者存在KISS1R，(NM_032551): c.587C>A(p.P196H)的突變，這個突變曾經(jīng)在1名性早熟的中國女孩中報道，且該突變存在于該患者父親和祖父的 DNA中。生物信息學(xué)分析預(yù)測3個突變均損害蛋白功能。隨訪結(jié)果顯示，兩

6、名KAL1基因9~14號外顯子缺失的KS兄弟及兩名FGFR1基因突變的KS患者接受促性腺激素治療年后未見精子生成。
　　結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)了多種未在中國IGD患者中報道的非生殖表型，深化了對中國IGD患者臨床表型的認(rèn)識，對該疾病的臨床診斷起到了重要的參考作用。本研究同時分析了部分IGD患者的致病基因，發(fā)現(xiàn)了多個擁有非生殖相關(guān)表型的IGD患者的基因突變，加深了對IGD致病基因突變譜及臨床表型譜的認(rèn)識，為IGD的基因診斷及遺傳咨詢提供了