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1、血管重建(remodeling)是很多心血管疾病共同的發(fā)病基礎(chǔ)和基本病理過(guò)程,機(jī)械應(yīng)力在其中起重要調(diào)控作用。體內(nèi)血管主要受到切應(yīng)力(shear stress)和周期性周向張應(yīng)變(circumferential strain)等血流動(dòng)力學(xué)因素的作用。內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,ECs)和血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)是血管壁的主要細(xì)胞成分,ECs直接受到切應(yīng)力的作用
2、,而VSMCs主要承載周期性張應(yīng)變的作用。在力學(xué)因素的作用下,血管重建的力學(xué)生物學(xué)(mechanobiology)機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。Sirtuin蛋白是一系列NAD+依賴的去乙?;讣易?,它們?cè)谂c衰老相關(guān)的疾病,還有心血管系統(tǒng)疾病、Ⅱ型糖尿病和癌癥等其它疾病中發(fā)揮重要作用。但是,sirtuin蛋白是否參與力學(xué)因素對(duì)血管細(xì)胞功能的調(diào)控,目前還鮮有報(bào)道。
本文第一部分,應(yīng)用平行平板流動(dòng)腔系統(tǒng)對(duì)單獨(dú)培養(yǎng)的ECs和與VSMCs聯(lián)合培
3、養(yǎng)的ECs施加正常切應(yīng)力(15 dyn/cm2),觀察切應(yīng)力對(duì)ECs增殖的影響。應(yīng)用蛋白免疫印跡、流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光和RNA干擾等技術(shù)方法,研究SIRT1和縫隙連接蛋白(connexin,Cx)在其中的作用及其機(jī)制。結(jié)果顯示,在單獨(dú)培養(yǎng)條件和聯(lián)合培養(yǎng)條件下,正常切應(yīng)力均抑制ECs增殖、激活ECs的SIRT1表達(dá),而抑制Cx40表達(dá)。SIRT1抑制劑salermide和干擾SIRT1均逆轉(zhuǎn)切應(yīng)力對(duì)ECs增殖的抑制,導(dǎo)致ECs增殖上調(diào),C
4、x40表達(dá)降低。SIRT1激活劑白藜蘆醇(resveratrol)可激活靜態(tài)條件下聯(lián)合培養(yǎng)ECs的SIRT1表達(dá),從而促進(jìn)ECs增殖,降低 Cx40表達(dá)。結(jié)果表明,正常切應(yīng)力可抑制 ECs增殖。SIRT1和Cx40存在相互調(diào)控關(guān)系,它們共同參與了正常切應(yīng)力對(duì)ECs增殖的抑制作用。
本文第二部分,應(yīng)用FX-4000T細(xì)胞張應(yīng)變加載系統(tǒng)對(duì)VSMCs施加周期性張應(yīng)變(加載幅度為10%、頻率為1.25 Hz),觀察正常張應(yīng)變對(duì)VSMC
5、s分化的影響。除了應(yīng)用上述第一部分方法外,還用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),觀察VSMCs的TGF-β1分泌情況,著重探討SIRT6、c-fos/c-jun和ICAM-1信號(hào)通路在其中的作用。結(jié)果顯示,周期性張應(yīng)變促進(jìn)了VSMCs向收縮表型分化,促進(jìn)VSMCs分泌TGF-β1,使Smad2和Smad5磷酸化水平升高,并激活SIRT6、c-fos和ICAM-1。TGF-β1重組蛋白刺激靜態(tài)條件下的VSMCs,也能激活SIRT6。TGF-β1封閉性抗體
6、能夠拮抗張應(yīng)變對(duì)SIRT6的激活作用。SIRT6干擾后,抑制了周期性張應(yīng)變引起的VSMCs分化,抑制了Smad4、c-fos和ICAM-1的表達(dá),但未影響TGF-β1的分泌,并且對(duì)Smad2和Smad5的磷酸化水平也無(wú)影響。結(jié)果表明,正常周期性張應(yīng)變促進(jìn) VSMCs向收縮表型分化,TGF-β1/SIRT6/c-fos和ICAM-1信號(hào)通路在此過(guò)程中起重要作用。
綜上所述,生理?xiàng)l件下的切應(yīng)力和周期性張應(yīng)變分別抑制 ECs增殖,促
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