金雞納生物堿衍生物催化不對稱反應(yīng)及生物活性的研究.pdf

1、本課題研究了三方面的內(nèi)容。第一部分：基于金雞納堿相轉(zhuǎn)移催化劑合成及在不對稱有機催化反應(yīng)中的應(yīng)用；第二部分：基于金雞納堿衍生物的手性伯胺的合成及在不對稱有機催化反應(yīng)中的應(yīng)用；第三部分：具有抗菌活性的化合物的合成及其抑菌活性的研究。
　　 不對稱有機小分子催化已經(jīng)成為不對稱合成領(lǐng)域至關(guān)重要的組成部分。小分子催化所實現(xiàn)的全新的底物活化方式給人們提供了除過渡金屬催化劑外的更多的選擇。值得關(guān)注的是，相轉(zhuǎn)移和亞胺離子活化領(lǐng)域作為小分子催化最

2、年輕的分支已經(jīng)隨著小分子催化的發(fā)展而日臻成熟。
　　 本課題以聚乙二醇為母體，經(jīng)過一系列化學(xué)修飾后，將其支載到金雞納堿上，首次合成了三種可溶性聚合物支載金雞納堿季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑。這是一類從未報道過的新化合物，所有化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1H NMR，13C NMR和元素分析等分析得到確證。首次將可溶性聚合物支載金雞納堿季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑用于催化α，β-不飽和酮的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)。通過對氧源、溶劑、溫度等因素的研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件，

3、通過實驗我們發(fā)現(xiàn)可溶性聚合物支載的奎寧季銨鹽為催化劑，叔丁基過氧化氫為氧源，二氯甲烷為溶劑，KOhH(1M，0.25mL)的水溶液為堿，進行不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，獲得中等到較好的產(chǎn)率(55.93％)和對映選擇性(19－86％ee)。我們對催化劑進行回收再利用3次，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率略有下降，對映選擇性并沒有發(fā)生變化。通過環(huán)氧化反應(yīng)，我們共合成了7種手性環(huán)氧化產(chǎn)物，并且通過核磁等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。
　　 本課題以考察催

4、化劑結(jié)構(gòu)中電子效應(yīng)為切入點，首次設(shè)計并合成14種新型的苯乙酮衍生物取代金雞納堿季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，這是一類從未報道過的新化合物，所有催化劑的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1H NMR，13C NMR和高分辨質(zhì)譜等分析得到確證。首次將苯乙酮衍生物取代金雞納堿季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑用于催化N－二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯的不對稱烷基化反應(yīng)。通過對季銨鹽催化劑的結(jié)構(gòu)與催化劑量、反應(yīng)的溫度等因素的研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件，通過實驗我們發(fā)現(xiàn)4－硝基苯乙酬取代辛可寧季銨鹽為催化劑

5、，催化劑量為5 mol％，溶劑為PhCH3/CHCl3(7：3)的混合溶劑，反應(yīng)溫度為－20℃，對N－二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯進行不對稱親核取代反應(yīng)，獲得很好的產(chǎn)率(80－95％)和對映選擇性(85－>99％ee)。通過親核取代反應(yīng)，我們共合成了10種手性α－氨基酸前體，并且通過核磁等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。
　　 本課題首次將手性伯胺催化劑用于催化α，β－不飽和酮的不對稱硝基環(huán)丙烷化反應(yīng)，并取得了很好的結(jié)果。

6、通過對反應(yīng)催化劑的篩選，反應(yīng)溶劑、添加劑(酸)、堿、反應(yīng)溫度等條件的優(yōu)化，我們發(fā)現(xiàn)以奎寧衍生物于性伯胺(20 mol％)為催化劑，對甲基扁桃酸(20 mol％)為添加劑(酸)，混合溶劑PhCH3/CH2Cl2(7：3)為反應(yīng)溶劑，N-甲基嗎啡啉為堿，在室溫條件下，對環(huán)狀α，β-不飽和酮進行不對稱硝基環(huán)丙烷化反應(yīng)，合成了6種高對映選擇性的環(huán)狀α，β-不飽和酮的硝基環(huán)丙烷化產(chǎn)物(83->99％ee)，并且通過1H NMR、13C NMR、N

7、OE效應(yīng)和高分辨質(zhì)譜等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。本課題還研究發(fā)現(xiàn)利用硝基環(huán)丙烷化反應(yīng)可以對4-取代的環(huán)己烯酮衍生物進行手性動力學(xué)拆分，實驗結(jié)果顯示4-取代基的空間位阻的大小對手性動力學(xué)拆分的影響很大。當(dāng)4-取代基為叔戊基(5g)時，經(jīng)過手性拆分，可得到光學(xué)純的5g(97％ ee)，分離因子(s)為120。隨著4-取代基團的空間位阻的降低，分離因子也將不斷降低，當(dāng)4－取代基為甲基時，基本沒有手性拆分效果。通過文獻中的旋光

8、數(shù)據(jù)，確定了硝基環(huán)丙烷化產(chǎn)物的絕對構(gòu)型，并對催化反應(yīng)的機理進行了初步的探討。本課題還研究了反式α，β－不飽和芳香烯酮的不對稱硝基環(huán)丙烷化反應(yīng)。為了獲得更高的對映選擇性，我們采用兩步法合成硝基環(huán)丙烷：第一步以奎寧衍生物手性伯胺(20mol％)為催化劑，三氟乙酸(20 mol％)為添加劑(酸)，氯仿為反應(yīng)溶劑，不對稱催化查爾酮衍生物和硝基溴代甲烷的Michael加成反應(yīng)；第二步以反式－2，5－二甲基哌嗪為堿，二氯甲烷為溶劑，對Michael

9、加成產(chǎn)物進行堿消除反應(yīng)，得到硝基環(huán)丙烷產(chǎn)物。通過此方法，合成了10種具有高對映選擇性(93－>99％ee)和非對映選擇性(60：40－99：1 dr)的α，β－不飽和芳香烯酮的硝基環(huán)丙烷化產(chǎn)物，并且通過1H NMR、13C NMR和高分辨質(zhì)譜等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。此外我們還研究了一鍋法制備α，β－不飽和芳香烯酮的硝基環(huán)丙烷化產(chǎn)物，對映選擇性和非對映選擇性都有所降低。
　　 本課題首次將手性伯胺催化劑用于催

10、化α，β－不飽和酮的不對稱N－雜環(huán)Michael加成反應(yīng)，并取得了很好的結(jié)果，通過對反應(yīng)催化劑的篩選，反應(yīng)溶劑、添加劑(酸)、反應(yīng)溫度等條件的優(yōu)化，我們發(fā)現(xiàn)以奎寧衍生物手性伯胺(20mol％)為催化劑，苯甲酸(40 mol％)為添加劑(酸)，甲苯為反應(yīng)溶劑，在0℃條件下，催化α，β-不飽和酮與1H-苯并三唑的不對稱N-雜環(huán)Michael加成反應(yīng)。合成了9種高對映選擇性(90-95％ee)的α，β-不飽和酮的N-雜環(huán)Michael加成產(chǎn)物

11、，并且通過1H NMR、13C NMR和高分辨質(zhì)譜等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。我們發(fā)現(xiàn)在α，β-不飽和芳香烯酮反應(yīng)體系中，加入4A分子篩，能明顯提高產(chǎn)物的對映選擇性。通過文獻中的旋光數(shù)據(jù)，確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型，并對催化反應(yīng)的過渡態(tài)進行了初步的探討。木課題還研究了在優(yōu)化條件下，催化α，β-不飽和酮和5-苯基四唑的不對稱N-雜環(huán)Michael加成反應(yīng)。合成了4種高對映選擇性(88.92％ ee)的α，β-不飽和酮的N-雜環(huán)

12、Michael加成產(chǎn)物，并且通過1H NMR、13c NMR和高分辨質(zhì)譜等手段確定其結(jié)構(gòu)，利用手性柱測定產(chǎn)物的ee值。
　　 我們設(shè)計合成了四類具有較好抗菌活性的化合物，它們分別是大環(huán)類肽內(nèi)酯化合物(6種)、色氨酸類肽化合物(4種)、奎寧兩性離子化合物(6種)和纈氨酸類Sohiff堿配合物(2種)。它們的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1H NMR，13C NMR和元素分析等分析得到確證。我們將合成的化合物對10種細菌、31種真菌進行抑菌活化測試，