鹽酸戊乙奎醚對瓣膜置換術患者心肌保護作用的研究.pdf

1、背景和目的:當前,大部分心臟外科手術都需要在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)技術支持下完成,但是CPB所引發(fā)的炎癥反應可造成多個臟器的功能損害。體外循環(huán)心內直視手術過程中,造成術后心臟功能損害的原因,除手術本身外,心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)也是其重要的因素。心肌缺血再灌注是典型的氧化應激過程,同時也是炎癥反應的過程。核轉錄因

2、子-kappaB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是心肌缺血再灌注早期激活的轉錄因子之一。心肌缺血再灌注后,在缺血缺氧、氧自由基、TNF-α、IL-1等因素刺激下,NF-κB被激活并迅速轉位至細胞核,啟動多種基因的表達,包括ICAM-1、TNF-α、E-選擇素、IL-1等,進一步加重心肌炎癥反應,引起損傷、凋亡和壞死,嚴重影響病人的術后恢復。因此,對心內直視術患者心臟功能的保護一直是臨床研究的重點。鹽酸戊乙奎醚

3、(Penehyclidine Hydrochloride)是受體選擇性抗膽堿藥,該藥對M受體亞型有選擇性且作用時間長,主要選擇性地作用于M1及M3受體,此類受體多存在于內臟平滑肌和腺體,而對分布在突觸前膜及心臟的M2受體無明顯作用或作用較弱。鹽酸戊乙奎醚同其他抗膽堿類藥物一樣具有細胞保護作用,能提高細胞對缺血、缺氧的耐受性,穩(wěn)定溶酶體和線粒體等亞細胞結構,減少溶酶體的釋放,抑制花生四烯酸代謝物的產生和休克因子的形成,從而減輕炎癥反應。<

4、br>　　動物實驗結果顯示:鹽酸戊乙奎醚能降低大鼠腦缺血再灌注后腦組織NF-κB的轉錄活性,對腦缺血再灌注損傷有保護作用。而對瓣膜置換術患者心肌缺血再灌注后心肌組織NF-κB的轉錄活性究竟有何影響,國內尚無報道。在此基礎上,本研究通過觀察鹽酸戊乙奎醚對瓣膜置換術患者心肌組織NF-κB轉錄活性及血漿TNF-α、sICAM-1表達水平的變化,探討其對瓣膜置換術患者的心肌保護作用,并探討其作用的可能機制。
　　材料與方法:擇期CPB下行

5、主動脈瓣、二尖瓣雙瓣瓣膜置換術患者60例,ASAⅡ~Ⅲ級,年齡18~65歲,體重在標準體重±20％的范圍內,無肝、腎、肺功能障礙和其它炎性疾病,心臟超聲左室射血分數大于40％,術前、術中不使用糖皮質激素和其它免疫抑制藥物。將患者隨機分為對照組(C組)、鹽酸戊乙奎醚組1(P1組)、鹽酸戊乙奎醚組2(P2組),每組20例。術前肌肉注射東莨菪堿0.3mg和嗎啡8~10mg,麻醉誘導時靜脈注射咪唑安定0.05 mg·kg-1、依托咪酯0.2mg

6、·kg-1、芬太尼10μg·kg-1、哌庫溴銨0.1mg·kg-1,術中芬太尼(10~20μg)·kg-1、丙泊酚(6~8)mg·kg-1·h-1,哌庫溴銨(0.02~0.04)mg·kg-1·h-1維持麻醉。體外循環(huán)采用科威膜式氧合器,乳酸林格氏液和羥乙基淀粉溶液預充,術中靜脈注射肝素400 U·kg-1,維持ACT不小于480s。心肌保護采用順行灌注4:1高鉀冷血心臟停跳液,轉流中鼻咽溫控制在(28~32)℃,灌注流量為(2.0~2

7、.5)L·min-1·m-2。P1組、P2組分別在切皮即刻由中心靜脈注入鹽酸戊乙奎醚0.05 mg·kg-1和0.1mg·kg-1(均以生理鹽水稀釋至10ml),C組則給與等容量生理鹽水。三組患者分別于CPB前(T1)、主動脈阻斷后30 min(T2)、主動脈開放后30min(T3)剪取未被結扎或鉗夾的右心耳組織,石蠟切片HE染色后做心肌組織病理學觀察,NF-κB轉錄活性用SP法進行免疫組化染色分析,同時在這三個時間點及主動脈開放后4h

8、(T4)、24h(T5)抽取橈動脈血3ml,用ELISA法測定血漿sICAM-1及TNF-α濃度,觀察圍術期血流動力學改變并記錄術后機械通氣時間、監(jiān)護室停留時間。所得數據采用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計學處理,計量資料以均數±標準差(x±s)表示,均數間比較采用方差分析,兩兩比較采用q檢驗,計數資料比較采用x2檢驗。檢驗標準以α=0.05為顯著性水準。
　　結果:1.三組患者年齡、體重、性別構成比、左室射血分數、CPB時間、主動脈

9、阻斷時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　2.三組患者各時間點HR變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);與T1比較,三組患者MAP于T3-T5時升高差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與T1比較,三組患者CVP于T3-T5時升高差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),與T1比較,三組患者CVP于T2時降低差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　3.三組患者術后機械通氣時間、ICU停留時間及心臟自動復跳率差異無統(tǒng)計學意義(P>0

10、.05)。
　　4.血漿TNF-α組內比較:與T1相比,三組患者血漿TNF-α水平T3時開始升高、T5時達峰值,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1、P2組血漿TNF-α水平T3-T5時均下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。P1組、P2組各時間點血漿TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　5.血漿sICAM-1組內比較:與T1相比,三組患者血漿sICAM-1水平T3時開始升高、T4時

11、達峰值,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1組、P2組血漿sICAM-1水平在T3-T5時均下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。P1組、P2組各時間點血漿sICAM-1水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　6.心肌組織病理學改變C組患者心肌組織大部分區(qū)域細胞腫脹、壞死、橫紋模糊不清或消失,而P1、P2組心肌組織損傷較輕。
　　7.心肌組織NF-κB轉錄活性組內比較:與T1比較,三組患者NF-

12、κB轉錄活性T2、T3時均升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1組、P2組NF-κB轉錄活性在T2、T3時明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);P1組、P2組各時間點NF-κB轉錄活性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　結論:1.心臟瓣膜置換術中體外循環(huán)介導的心肌缺血再灌注過程,可引起心肌組織NF-κB的激活及血漿TNF-α、sICAM-1表達水平的升高,從而導致心肌損傷。
　　2.鹽酸