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文檔簡介
1、背景:
動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是導致冠心病的主要病理學基礎。炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了關鍵作用。炎癥亦是動脈粥樣硬化易損斑塊破裂誘發(fā)急性冠脈綜合癥事件的始動環(huán)節(jié),斑塊中炎性因子的mRNA和蛋白表達明顯增加,炎性和抗炎因子的平衡失調是斑塊破裂的重要分子生物學機制。TLR4在AS斑塊形成、發(fā)展過程中起著十分重要的信號轉導作用,深入研究TLR在AS發(fā)生、發(fā)展中的作用及其相關機制,可為
2、我們進一步研究AS的發(fā)病機制,治療、預防AS等方面提供新思路。中藥抗動脈粥樣硬化作用具有多靶點、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢,近年來,多種中藥已經被用于防治動脈粥樣硬化及其相關疾病,并顯示出良好的作用。本實驗主要探討TLR/MyD88/NF-κB信號傳導途徑在AS斑塊中的作用,研究大黃素對AS斑塊的療效及分子機制。
目的:
在ApoE-/-小鼠上建立AS模型,綜合分析AS研究動態(tài)和TLR細胞信號傳導途徑,探討TLR/MyD8
3、8/NF-κB信號傳導途徑在AS斑塊中的作用,研究大黃素抑制TLR4介導的動脈粥樣硬化炎癥的作用及其分子機制。
方法
將60只雄性apoE-/-小鼠用普通顆粒飼料適應性飼養(yǎng)1周后,隨機分為模型組(n=15)和大黃素組(n=45),再將大黃素組隨機分為高劑量組(1200mg/kg·d)、中劑量組(900mg/kg·d)和低劑量組(600mg/kg·d),每組均15只。正常對照組給予普通顆粒飼料,給模型組小鼠喂高
4、膽固醇飼料(0.25%膽固醇+15%脂肪),給大黃素組小鼠喂高膽固醇飼料+大黃素,12周后處死所有小鼠。進行體重稱量、血脂檢測、血清炎性因子檢測、病理檢測、免疫組化染色、實時熒光定量逆轉錄-多聚酶鏈反應(RT-RCR)及蛋白印跡等
結果:
1.體重的變化
12周末各組小鼠體重均增加,模型組體重最高,顯著高于大黃素高劑量組(P<0.05)。
2.血脂水平
各組TC濃度均
5、高于正常范圍。三個大黃素治療組TC水平均顯著降低(P<0.05~0.01),且大黃素高劑量組顯著低于大黃素低劑量組(P<0.05),藥物的作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。
三個大黃素治療組LDL-C濃度較模型組均有所降低,且大黃素高劑量組和中劑量組均顯著低于模型組(P均<0.05)。大黃素低劑量組與模型組間及三個大黃素治療組間均無顯著性差異(P均>0.05)。
3.血清炎性因子
三個大黃素治療組的血清
6、hsCRP水平均顯著降低(P<0.05~0.01),且大黃素高劑量組顯著低于中劑量組和低劑量組(P均<0.01)。
各組Fib濃度比較,三個大黃素治療組均顯著低于模型組(P<0.05~0.01),且大黃素高劑量組顯著低于中劑量組和低劑量組((P分別<0.05和0.01)。
4.斑塊組織病理學檢測
大體病理見各大黃素干預組主動脈表面AS病灶范圍均減少,且隨著大黃素劑量的增加,主動脈表面AS病灶范圍
7、逐漸減少,呈現(xiàn)劑量依賴性。
5.免疫組織化學檢測
免疫組織化學染色顯示模型組和三個藥物干預組斑塊內均有TLR4、TNFα、IL-6和MyD88的局部表達,但在大黃素各干預組的表達量均顯著減少,且隨大黃素劑量的增加,炎癥因子的表達顯著減少。
經特殊染色和免疫組化檢測斑塊結果顯示:大黃素干預能顯著增加斑塊內膠原含量(P<0.05~0.01,),減少斑塊內脂質和巨噬細胞的含量(P<0.05~0.01)
8、,
6.實時熒光定量RT-PCR檢測
大黃素干預組TNF-α、IL-6的mRNA表達的水平比模型組均顯著降低(P<0.05~0.01),且大黃素高劑量組和大黃素中劑量組顯著低于大黃素低劑量組(P<0.05)。
7.Westernblot
大黃素高、中劑量組的TLR4蛋白表達水平較模型組均明顯降低(P均<0.05),低劑量組有降低的趨勢,但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
9、 三個大黃素干預組TNF-α和IL-6的蛋白表達水平均顯著降低(P<0.05~0.01),且高劑量組顯著低于大黃素中、低劑量組(P<0.05),而中、低劑量組間的蛋白表達無顯著差異(P>0.05)。
結論:
1.在高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠AS模型中,TLR4/MyD88/NF-κB信號途徑與AS斑塊發(fā)生和發(fā)展之間具有密切相關性;
2.大黃素阻斷TLR/MyD88/NF-κB信號傳導通路中相關
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