新型1，3，4-噻二唑硫醚衍生物的合成和抗癌活性研究.pdf

1、盡管人們在癌癥治療中取得了巨大成就，但是對付惡性腫瘤仍然是當(dāng)代醫(yī)學(xué)的一大難題，目前的化學(xué)治療常引起嚴(yán)重的副作用，同時(shí)伴有破壞正常細(xì)胞的現(xiàn)象，既能在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)又不影響正常組織的抗癌藥物顯得尤為重要。因此，研制發(fā)現(xiàn)安全、高效的新型抗癌藥物一直是藥物化學(xué)家長期奮斗的目標(biāo)。 1，3,4-噻二唑是含有2個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子的芳香性五員雜環(huán)，其衍生物用于抗癌研究由來已久。為了尋找安全、高效的新型抗癌藥物，本文利用生物等排原理和活性拼合

2、等藥物設(shè)計(jì)基本原理，對1，3,4-噻二唑母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型噻二唑硫醚衍生物，并進(jìn)行了初步的體外抗癌活性測試。 一、目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)。以1，3,4-噻二唑?yàn)橄葘?dǎo)物，利用生物電子等排，活性拼合等藥物設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)合成40新化合物，四類27個(gè)新型噻二唑衍生物(均未見文獻(xiàn)報(bào)道)。 目前大量用于抗癌活性研究的噻二唑類化合物結(jié)構(gòu)修飾主要集中在2-氨基-1，3,4-噻二唑(ATDA)氨基取代基的結(jié)構(gòu)改造上，且構(gòu)效

3、關(guān)系研究表明，與C-2相連的N原子并不是噻二唑類化合物抗腫瘤活性所必需的修飾基團(tuán)，而可被其它生物電子等排體取代，如O、S，但遺憾的是這方面的研究甚少。為此本文設(shè)計(jì)合成了一系列以S原子作為NH生物電子等排體分別與功能化側(cè)鏈肟醚(Ⅰ)、雙腙(Ⅱ)、酰腙(Ⅲ)、硫代酰腙(Ⅳ)、氟喹諾酮(Ⅴ)相連的1，3,4-噻二唑硫醚類新結(jié)構(gòu)化合物。 二、目標(biāo)化合物的合成。設(shè)計(jì)合成了一系列分別含有肟醚基、雙腙基、酰腙基、硫代酰腙、氟喹諾酮的1，3,4

4、-噻二唑硫醚類新結(jié)構(gòu)化合物，27個(gè)目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜和元素分析確證。 2.1 Ⅰ類目標(biāo)化合物的合成Ⅰ類目標(biāo)化合物是由相應(yīng)2-巰基-5-取代基-1，3,4-噻二唑在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與3-氯苯丙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)硫醚中間體后，在乙醇中和鹽酸羥胺發(fā)生親核加成-消去反應(yīng)得到肟，然后在DMF中用碳酸鉀作縛酸劑與2-氯甲基-5-苯基嗯二唑進(jìn)行親核取代而得到。 2.2 Ⅱ類目標(biāo)化合物的合成Ⅱ類目標(biāo)化合物是由2-巰基

5、-5-苯基-1，3,4-噻二唑在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與3-氯苯丙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得到硫醚中間體后，在乙醇中用冰醋酸催化與水合肼發(fā)生親核加成．消去反應(yīng)得到單腙，然后在乙醇中用冰醋酸催化與取代苯甲醛縮合而得到。 2.3 Ⅲ，Ⅳ類目標(biāo)化合物的合成Ⅲ，Ⅳ類目標(biāo)化合物是由相應(yīng)的2-巰基-5-取代基-1，3，4-噻二唑在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與3-氯苯丙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)硫醚中間體后，然后在乙醇中用冰醋酸催化與苯甲酰

6、肼(氨基硫脲)縮合而得到。 2.4 Ⅴ類目標(biāo)化合物的合成Ⅴ類目標(biāo)化合物是以氧氟沙星為原料，在乙醇中與水合肼回流反應(yīng)得酰肼，加熱條件下將酰肼溶解在氫氧化鉀的乙醇溶液中后滴加二硫化碳得鉀鹽，冰浴下在濃硫酸中環(huán)合成中間體氧氟巰基噻二唑，然后在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與3-氯苯丙酮(取代的溴代苯乙酮)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到。 三、生物活性研究。采用MTT實(shí)驗(yàn)方法，對Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三個(gè)系列其中的10個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步黑色素瘤B1

7、6細(xì)胞生長增殖的實(shí)驗(yàn)，對Ⅳ、Ⅴ系列的8個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步人肝癌SMMC-7721細(xì)胞生長增殖的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示少數(shù)目標(biāo)物表現(xiàn)出了較好的抑癌活性，特別是第V類氟喹諾酮噻二唑硫醚化合物表現(xiàn)的抑癌活性尤為值得關(guān)注。其中對B16的IC<,50>值：Ⅰ<,4>=15.14μM，Ⅱ<,2>=21.45μM，Ⅲ<,5>=12.06gM，對SMMC-7721的IC<,50>值：Ⅳ<,4>=18.97μM，Ⅴ<,1>=32.85μM，Ⅴ<,2>=24.