HIF-1a，VEGF在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、目的：乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，流行病學(xué)調(diào)查表明，25～35歲乳腺癌發(fā)病大幅增加，10年間平均增長(zhǎng)速度高達(dá)10.7％。55～65歲為第二個(gè)發(fā)病高峰，在一些大中城市已躍居女性惡性腫瘤的首位或第二位，已逐漸成為威脅女性生命健康最常見(jiàn)的疾病之一。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是提高患者生存率和生存質(zhì)量的關(guān)鍵，因此尋找合適的能夠預(yù)測(cè)乳腺癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的指標(biāo)，使各類各期乳腺癌盡量得到最恰當(dāng)

2、的最現(xiàn)代的治療，提高病人的生存率、治愈率，以及改善患者的生存質(zhì)量，是我們臨床醫(yī)生面臨的重要課題。自20世紀(jì)以來(lái)，隨著分子生物學(xué)研究的迅速進(jìn)展，有關(guān)腫瘤發(fā)生的基因?qū)W說(shuō)已經(jīng)受到普遍重視。新近研究表明，腫瘤的發(fā)生是多基因參與和多階段協(xié)同作用的結(jié)果，導(dǎo)致細(xì)胞惡變的癌基因多由突變產(chǎn)生，編碼所產(chǎn)生的變異蛋白使細(xì)胞具有惡性特征，促使細(xì)胞分化和無(wú)限制生長(zhǎng)。目前有關(guān)乳腺癌基因及一些相關(guān)因子的研究甚多，是近年來(lái)乳腺癌研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
　　 國(guó)內(nèi)外

3、關(guān)于HIF-1α與VEGF蛋白表達(dá)的改變與乳腺癌的發(fā)生、分化、生物學(xué)行為、預(yù)后等關(guān)系的研究相繼發(fā)表，但至今仍無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，而國(guó)內(nèi)尚鮮有HIF-1α在乳腺癌中表達(dá)情況的研究報(bào)道，為探討HIF-1α與VEGF在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及二者間的關(guān)系，本研究在參考國(guó)內(nèi)外研究成果的基礎(chǔ)上采用免疫組化方法檢測(cè)乳腺癌組織中HIF-1α蛋白與VEGF蛋白的表達(dá)，分析HIF-1α蛋白、VEGF蛋白表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系及二者表達(dá)的相關(guān)性，旨在探討二

4、者在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)意義及相關(guān)分子病理學(xué)機(jī)制，從臨床流行病學(xué)及病理學(xué)角度探討乳腺癌可能的發(fā)病機(jī)制和影響預(yù)后的因素，為乳腺癌的診斷、治療和預(yù)后判斷，尤其是為進(jìn)一步開展乳腺癌基因靶向治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法：
　　 1.臨床病例資料 本實(shí)驗(yàn)以華北石油總醫(yī)院普外科2008年2月至2009年1月44例乳腺癌手術(shù)標(biāo)本為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，另取10例良性乳腺病變作為對(duì)照。所有乳腺癌患者術(shù)前均未做化療、免疫及放射治療，術(shù)后經(jīng)常規(guī)病

5、理確診，均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。平均年齡49.2歲（26～70歲）。
　　 2.實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)上述乳腺癌及良性乳腺病變標(biāo)本中HIF-1α蛋白（工作濃度1：50）與VEGF蛋白（工作濃度1：50）的表達(dá)。HIF-1α蛋白以胞漿或胞核中出現(xiàn)清晰的棕褐色顆粒為陽(yáng)性染色，VEGF蛋白主要定位于細(xì)胞漿，胞漿含有棕黃色顆粒的腫瘤細(xì)胞計(jì)為陽(yáng)性細(xì)胞。
　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。用X2檢驗(yàn)

6、進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)準(zhǔn)取P<0.05。用Spearman等級(jí)相關(guān)進(jìn)行HIF-1α蛋白和VEGF蛋白表達(dá)的相關(guān)性分析。顯著性標(biāo)準(zhǔn)取P<0.05。
　　 結(jié)果：
　　 1.臨床流行病學(xué)：本組44例中均為女性，年齡分布為26～70歲，平均年齡49.2歲。
　　 2.免疫組化染色結(jié)果。
　　 2.1 HIF-1α蛋白在乳腺癌中的表達(dá)HIF-1α蛋白主要分布于細(xì)胞質(zhì)，少量分布于細(xì)胞核。對(duì)照組10例良性乳腺病變的

7、HIF-1α表達(dá)均呈低表達(dá)，在44例乳腺癌患者中，HIF-1α高表達(dá)者為25例，低表達(dá)者為19例。HIF-1α在乳腺癌組織和對(duì)照組中表達(dá)比較差異有顯著性（X2=10.580，P=0.001）。
　　 2.2 HIFα1α蛋白表達(dá)與乳腺癌病理特征的關(guān)系HIF-1α在乳腺癌中表達(dá)情況在不同年齡、腫瘤不同大小以及雌激素受體（ER）狀態(tài)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。但是，HIF-1α表達(dá)在乳腺癌組織學(xué)分級(jí)、臨床TNM分期、

8、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。HIF-1α蛋白高表達(dá)率在組織學(xué)分級(jí)各組中分別為Ⅰ級(jí)組（18.7％）、Ⅱ級(jí)組（78.6％）、Ⅲ級(jí)組（78.6％），Ⅰ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組及Ⅲ級(jí)組間比較差異有顯著性（P<0.05）。HIF-1α蛋白高表達(dá)在TNMⅢ期、Ⅳ期組（75.0％）顯著高于TNMI期、Ⅱ期組（41.7％）（P<0.05）。HIF-1α蛋白高表達(dá)在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（77.7％）高于無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（42.3％）（P

9、<0.05）。
　　 2.3 VEGF蛋白在乳腺癌中的表達(dá)VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)位于細(xì)胞胞漿，10例良性乳腺病變組織中VEGF均為低表達(dá)。在44例乳腺癌患者中，VEGF高表達(dá)者為33例，低表達(dá)者為11例，兩者比較差異有顯著性（X2=9.286，P<0.001）。
　　 2.4 VEGF蛋白表達(dá)與乳腺癌病理特征的關(guān)系 VEGF在乳腺癌中表達(dá)情況在不同年齡、腫瘤不同大小及ER狀況組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為>P0.05）。但

10、是，VEGF高表達(dá)在病理組織分級(jí)、臨床TNM分期、腋淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。VEGF蛋白高表達(dá)率在組織學(xué)分級(jí)各組中分別為Ⅰ級(jí)組（43.8％）、Ⅱ級(jí)組（92.1％）、Ⅲ級(jí)組（92.1％），Ⅰ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組及Ⅲ級(jí)組間比較差異有顯著性（P<0.01）。VEGF蛋白高表達(dá)率在TNMⅢ期、Ⅳ期組（90.0％）顯著高于TNMI期、Ⅱ期組（62.5％）（P<0.05）。V EGF蛋白高表達(dá)率在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（88.

11、9％）高于無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（65.4％）（P<0.05）。
　　 3.HIF-1α與VEGF二者之間的相關(guān)性分析Spearman等級(jí)相關(guān)分析表明，HIF-1α表達(dá)與VEGF表達(dá)呈顯著正相關(guān)（rs=0.344，p=0.022）。
　　 結(jié)論：
　　 1.在乳腺良性病變中，HIF-1α蛋白、VEGF蛋白不表達(dá)，在乳腺癌中，HIF-1α蛋白、VEGF蛋白高表達(dá)。表明二者的改變是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中常見(jiàn)的分子事件，深入研

12、究HIF-1α蛋白與VEGF蛋白在乳腺癌中的表達(dá)對(duì)闡明乳腺癌發(fā)病機(jī)理有一定幫助。
　　 2.HIF-1α蛋白與VEGF蛋白表達(dá)與乳腺癌部分臨床病理特征有一定關(guān)系，HIF-1α及VEGF蛋白高表達(dá)與乳腺癌分期、分級(jí)、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，對(duì)臨床判斷乳腺癌預(yù)后有一定價(jià)值。3在乳腺癌組織中，HIF-1α表達(dá)與VEGF表達(dá)呈顯著正相關(guān)，研究結(jié)果還提示，HIF-1α可能通過(guò)調(diào)控VEGF的過(guò)度表達(dá)，而誘導(dǎo)腫瘤血管的生成。隨著研究的深入，HIF-1