HIF-1α在乳腺癌組織中的表達及臨床意義.pdf

1、目的：眾多研究發(fā)現(xiàn)，缺氧不僅參與腫瘤的血管形成，而且通過各種復(fù)雜的機制參與腫瘤細胞的各種生理活動，是腫瘤細胞生長、凋亡、轉(zhuǎn)移和放、化療耐受的主要驅(qū)動力。而在這一系列效應(yīng)中起著最關(guān)鍵作用的是缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible：factor-1，HIF-1)。HIF-1由a和B兩個亞單位構(gòu)成，其中HIF-1a是在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，并決定了HIF-1的活性。研究表明：許多人類惡性腫瘤包括乳腺癌組織中都發(fā)現(xiàn)HIF

2、-1a的過度表達。本課題旨在檢測HIF-1a蛋白在乳腺癌組織中的表達水平，及其與臨床各項生物學(xué)指標的關(guān)系，為乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)，探討其作為乳腺癌治療新靶點的可行性。 方法：選擇2000年1月至2001年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外一科手術(shù)切除的原發(fā)性乳腺癌患者的癌組織標本，共56例，均為女性，年齡27～83歲，中位年齡46歲，所有病例均未發(fā)現(xiàn)急性感染及免疫性疾病，且均經(jīng)病理證實，術(shù)前均未接受放療和化療。其中浸

3、潤性導(dǎo)管癌33例，浸潤性小葉癌18例，髓樣癌3例，粘液腺癌2例。用免疫組化法檢測癌組織中HIF-1a蛋白的表達情況。同時選擇乳腺良性腫瘤患者15例(經(jīng)病理證實乳腺纖維腺瘤5例、腺病瘤5例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤5例)作為對照組。本課題還利用免疫組化法比較研究了腫瘤組織中c-erbB-2、ER、PR的表達情況。 結(jié)果： 1、乳腺癌組和乳腺良性腫瘤組的腫瘤組織中HIF-1a表達情況。乳腺癌組HIF-1a陽性表達率為73.2％(41/

4、56)，其中高表達率為41.1％(23/56)；乳腺良性腫瘤組HIF-1a的表達均為陰性(0/5，0/5，0/5)。HIF-1a蛋白在乳腺癌組織中的陽性率及高表達率均明顯高于乳腺良性腫瘤組，差異有顯著性(P值均小于0.05)。 2、乳腺癌患者生存情況與癌組織中HIF-1a表達的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者的生存情況分為：生存期≤5年組24例和生存期>5年組32例。其HIF-1a蛋白表達率分別為79.2％(19/24)和68.8％(22/

5、32)；其中HIF-1a蛋白的高表達率分別為70.8％(17/24)和18.8％(6/32)。兩組的陽性表達率之間無顯著性差異(P=0.384)，而高表達率之間卻具有顯著性差異(P<0.05)。根據(jù)乳腺癌組織中HIF-1a的表達情況分為：HIF-1a高表達組23例和HIF-1a低表達組33例。繪制Kaplan-meier生存曲線發(fā)現(xiàn)，HIF-1a高表達組生存率明顯低于HIF-1a低表達組，差異有顯著性(P<0.05)。 3、乳腺

6、癌組織中HIF-1a的高表達與原發(fā)腫瘤直徑有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的腫瘤直徑大小分為：腫瘤≤2cm組13例、2cm<腫瘤<15cm組27例和腫瘤>5cm組16例。其HIF-1a蛋白高表達率分別為7.7％(1/13)、48.1％(13/27)和56.3％(9/16)。三組之間有顯著性差異(P=0.018)。其中2cm<腫瘤≤5cm組和腫瘤>5cm組明顯高于腫瘤≤2cm組，差異有顯著性(P值均小于0.05)；2cm<腫瘤≤5cm組與腫瘤>5cm

7、組比較無顯著差異(P=0.607)。 4、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為：腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組15例、1～3枚轉(zhuǎn)移組12例和4枚及以上轉(zhuǎn)移組29例。其HIF-1a蛋白的高表達率分別為6.7％(1/15)、41.7％(5/12)和58.6％(17/29)。三組之間有顯著性差異(P=0.002)。其中1～3枚轉(zhuǎn)移組和4枚及以上轉(zhuǎn)移組明顯高于腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組，差異有顯著性(P=0

8、.033；P=0.001)；1～3枚轉(zhuǎn)移組與4枚及以上轉(zhuǎn)移組比較無顯著差異(P=0.322)。 5、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與臨床TNM分期有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的臨床TNM分期分為：I期6例、Ⅱ期15例和Ⅲ期35例。其HIF-1a蛋白高表達率分別為0％(0/6)、33.3％(5/15)和51/4％(18/35)。三組間比較有顯著性差異(P=0.024)。其中Ⅲ期組明顯高于I期組，差異有顯著性(P<0.05)；其它組間比較

9、無顯著差異(P值均大于0.05)。 6、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與惡性腫瘤組織學(xué)分級呈明顯正相關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的腫瘤組織學(xué)分級分為：I級組9例、Ⅱ級組34例和Ⅲ級組8例，另有5例級別不明。其HIF-1a蛋白高表達率分別為0％(0/9)、47.1％(16/34)和87.5％(7/8)。Ⅱ級與Ⅲ級均明顯高于I級，差異有顯著性(P值均<0.05)；Ⅱ級與Ⅲ級之間無顯著性差異(P=0.054)。 7、乳腺癌組織中HI

10、F-1a高表達與腫瘤的病理類型、患者的月經(jīng)情況及年齡無關(guān)。本實驗中：浸潤性導(dǎo)管癌組33例及浸潤性小葉癌組18例HIF-1a蛋白分別為36.4％(12/33)，38.9％(7/18)。兩組之間比較無顯著性差異，(P=0.859)；未絕經(jīng)組23例、已絕經(jīng)組33例HIF-1a蛋白高表達率分別為34.8％(8/23)、45.5％(15/33)。兩組之間無顯著性差異(P=0.425)；年齡≤40歲組9例、40～60歲組34例和年齡≥60歲組13例

11、HIF-1a蛋白高表達率分別為33.3％(3/9)，35.3％(12/34)，61.5％(8/13)。三組間比較無顯著性差異(P=0.234)。 8、乳腺癌組織中HIF-1a高表達與ER表達的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的ER表達情況分為：ER(-)組19例和ER(+)組37例。其HIF-1a蛋白高表達率分別為68.4％(13/19)和27.0％(10/37)。ER(-)組明顯高于ER(+)組，有顯著性差異(X<'2>=8.8

12、87，P=0.003)。用Spearman相關(guān)分析判斷HIF-1a蛋白高表達率與ER蛋白表達的相關(guān)性，乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與ER蛋白的表達呈顯著負相關(guān)(r=-0.398，P=0.002)。 9、乳腺癌組織中HIF-1a高表達與PR表達的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的PR表達情況分為：PR(-)組9例和PR(+)組47例。其HIF-1a蛋白高表達率分別為55.6％(5/9)和38.3％(18/47)。兩組之間無顯著性

13、差異(P=0.552)。 10、乳腺癌組織中HIF-1a高表達與c-erbB-2表達的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的c-erbB-2表達情況分為：c-erbB-2(+)組21例和c-erbB-2(-)組35例。其中c-erbB-2(+)組HIF-1a蛋白高表達率62.0％(13/21)，而c-erbB-2(-)組HIF-1a蛋白高表達率為28.6％(10/35)。C-erbB-2(+)組HIF-1a蛋白高表達率明顯高于c-erb

14、B-2(-)組，兩組之間有顯著性差異(X<'2>=7.207，P=0.007)。用Spearman相關(guān)分析判斷HIF-1a蛋白高表達率和c-erbB-2蛋白的相關(guān)性，乳腺癌組織中HIF-1a的高表達率與c-erbB-2蛋白的表達呈顯著正相關(guān)(r=0.328，P=0.007)。繪制Kaplan-meier生存曲線，發(fā)現(xiàn)HIF-1ahigdc-erbB-2<,(+)>組的五年生存率明顯低于其它三組[HlF-1ahigh/c-erbB-2(-

15、)組、HIF-1a<,low>/c-erbB-2(+)組和HIF-1a<,low>/c-erbB-2<,(-)>組1(P值均小于0.05)，而其它三組間相比無顯著差異(P=0.05)。 結(jié)論： 1、乳腺良性腫瘤組織中HIF-1a蛋白均呈陰性表達，乳腺癌組織中HIF-1a蛋白陽性表達率顯著升高。 2、乳腺癌患者中，生存期≤5年組和生存期>5年組的HIF-1a蛋白陽性率之間比較無顯著性差異，而HIF-1a蛋白在生存期

16、≤5年組的高表達率明顯高于生存期>5年組。提示乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與預(yù)后差、生存期短顯著相關(guān)，故HIF-1a的高表達可以作為臨床判斷預(yù)后的一項重要指標。 3、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與原發(fā)腫瘤直徑有關(guān)，腫瘤直徑>2cm的患者乳腺癌組織中HIF-1a高表達的陽性率顯著高于直徑≤2cm的患者；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，腋下淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者乳腺癌組織中HIF-1a高表達的陽性率顯著高于腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組的患者；與臨床TN

17、M分期有關(guān)，Ⅲ期組HIF-1a蛋白高表達的陽性率明顯高于I期組；乳腺癌組織中HIF-1a的表達與惡性腫瘤組織學(xué)分級呈明顯正相關(guān)。所以HIF-1a的高表達是乳腺癌的危險因素，有助于判斷腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。 4、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達與c-erbB-2蛋白的表達呈顯著正相關(guān)，與ER的表達呈顯著負相關(guān)。HIF-1a蛋白與c-erbB-2蛋白同時陽性組的患者預(yù)后最差。進一步提示HIF-1a蛋白與c-erbB-2蛋白一樣均為