HIF-1α在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、目的：眾多研究發(fā)現(xiàn)，缺氧不僅參與腫瘤的血管形成，而且通過各種復(fù)雜的機(jī)制參與腫瘤細(xì)胞的各種生理活動，是腫瘤細(xì)胞生長、凋亡、轉(zhuǎn)移和放、化療耐受的主要驅(qū)動力。而在這一系列效應(yīng)中起著最關(guān)鍵作用的是缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible：factor-1，HIF-1)。HIF-1由a和B兩個亞單位構(gòu)成，其中HIF-1a是在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，并決定了HIF-1的活性。研究表明：許多人類惡性腫瘤包括乳腺癌組織中都發(fā)現(xiàn)HIF

2、-1a的過度表達(dá)。本課題旨在檢測HIF-1a蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)水平，及其與臨床各項生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，為乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)，探討其作為乳腺癌治療新靶點的可行性。 方法：選擇2000年1月至2001年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外一科手術(shù)切除的原發(fā)性乳腺癌患者的癌組織標(biāo)本，共56例，均為女性，年齡27～83歲，中位年齡46歲，所有病例均未發(fā)現(xiàn)急性感染及免疫性疾病，且均經(jīng)病理證實，術(shù)前均未接受放療和化療。其中浸

3、潤性導(dǎo)管癌33例，浸潤性小葉癌18例，髓樣癌3例，粘液腺癌2例。用免疫組化法檢測癌組織中HIF-1a蛋白的表達(dá)情況。同時選擇乳腺良性腫瘤患者15例(經(jīng)病理證實乳腺纖維腺瘤5例、腺病瘤5例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤5例)作為對照組。本課題還利用免疫組化法比較研究了腫瘤組織中c-erbB-2、ER、PR的表達(dá)情況。 結(jié)果： 1、乳腺癌組和乳腺良性腫瘤組的腫瘤組織中HIF-1a表達(dá)情況。乳腺癌組HIF-1a陽性表達(dá)率為73.2％(41/

4、56)，其中高表達(dá)率為41.1％(23/56)；乳腺良性腫瘤組HIF-1a的表達(dá)均為陰性(0/5，0/5，0/5)。HIF-1a蛋白在乳腺癌組織中的陽性率及高表達(dá)率均明顯高于乳腺良性腫瘤組，差異有顯著性(P值均小于0.05)。 2、乳腺癌患者生存情況與癌組織中HIF-1a表達(dá)的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者的生存情況分為：生存期≤5年組24例和生存期>5年組32例。其HIF-1a蛋白表達(dá)率分別為79.2％(19/24)和68.8％(22/

5、32)；其中HIF-1a蛋白的高表達(dá)率分別為70.8％(17/24)和18.8％(6/32)。兩組的陽性表達(dá)率之間無顯著性差異(P=0.384)，而高表達(dá)率之間卻具有顯著性差異(P<0.05)。根據(jù)乳腺癌組織中HIF-1a的表達(dá)情況分為：HIF-1a高表達(dá)組23例和HIF-1a低表達(dá)組33例。繪制Kaplan-meier生存曲線發(fā)現(xiàn)，HIF-1a高表達(dá)組生存率明顯低于HIF-1a低表達(dá)組，差異有顯著性(P<0.05)。 3、乳腺

6、癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與原發(fā)腫瘤直徑有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的腫瘤直徑大小分為：腫瘤≤2cm組13例、2cm<腫瘤<15cm組27例和腫瘤>5cm組16例。其HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為7.7％(1/13)、48.1％(13/27)和56.3％(9/16)。三組之間有顯著性差異(P=0.018)。其中2cm<腫瘤≤5cm組和腫瘤>5cm組明顯高于腫瘤≤2cm組，差異有顯著性(P值均小于0.05)；2cm<腫瘤≤5cm組與腫瘤>5cm

7、組比較無顯著差異(P=0.607)。 4、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為：腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組15例、1～3枚轉(zhuǎn)移組12例和4枚及以上轉(zhuǎn)移組29例。其HIF-1a蛋白的高表達(dá)率分別為6.7％(1/15)、41.7％(5/12)和58.6％(17/29)。三組之間有顯著性差異(P=0.002)。其中1～3枚轉(zhuǎn)移組和4枚及以上轉(zhuǎn)移組明顯高于腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組，差異有顯著性(P=0

8、.033；P=0.001)；1～3枚轉(zhuǎn)移組與4枚及以上轉(zhuǎn)移組比較無顯著差異(P=0.322)。 5、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與臨床TNM分期有關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的臨床TNM分期分為：I期6例、Ⅱ期15例和Ⅲ期35例。其HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為0％(0/6)、33.3％(5/15)和51/4％(18/35)。三組間比較有顯著性差異(P=0.024)。其中Ⅲ期組明顯高于I期組，差異有顯著性(P<0.05)；其它組間比較

9、無顯著差異(P值均大于0.05)。 6、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與惡性腫瘤組織學(xué)分級呈明顯正相關(guān)。根據(jù)乳腺癌患者的腫瘤組織學(xué)分級分為：I級組9例、Ⅱ級組34例和Ⅲ級組8例，另有5例級別不明。其HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為0％(0/9)、47.1％(16/34)和87.5％(7/8)。Ⅱ級與Ⅲ級均明顯高于I級，差異有顯著性(P值均<0.05)；Ⅱ級與Ⅲ級之間無顯著性差異(P=0.054)。 7、乳腺癌組織中HI

10、F-1a高表達(dá)與腫瘤的病理類型、患者的月經(jīng)情況及年齡無關(guān)。本實驗中：浸潤性導(dǎo)管癌組33例及浸潤性小葉癌組18例HIF-1a蛋白分別為36.4％(12/33)，38.9％(7/18)。兩組之間比較無顯著性差異，(P=0.859)；未絕經(jīng)組23例、已絕經(jīng)組33例HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為34.8％(8/23)、45.5％(15/33)。兩組之間無顯著性差異(P=0.425)；年齡≤40歲組9例、40～60歲組34例和年齡≥60歲組13例

11、HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為33.3％(3/9)，35.3％(12/34)，61.5％(8/13)。三組間比較無顯著性差異(P=0.234)。 8、乳腺癌組織中HIF-1a高表達(dá)與ER表達(dá)的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的ER表達(dá)情況分為：ER(-)組19例和ER(+)組37例。其HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為68.4％(13/19)和27.0％(10/37)。ER(-)組明顯高于ER(+)組，有顯著性差異(X<'2>=8.8

12、87，P=0.003)。用Spearman相關(guān)分析判斷HIF-1a蛋白高表達(dá)率與ER蛋白表達(dá)的相關(guān)性，乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與ER蛋白的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.398，P=0.002)。 9、乳腺癌組織中HIF-1a高表達(dá)與PR表達(dá)的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的PR表達(dá)情況分為：PR(-)組9例和PR(+)組47例。其HIF-1a蛋白高表達(dá)率分別為55.6％(5/9)和38.3％(18/47)。兩組之間無顯著性

13、差異(P=0.552)。 10、乳腺癌組織中HIF-1a高表達(dá)與c-erbB-2表達(dá)的關(guān)系。根據(jù)乳腺癌患者腫瘤組織的c-erbB-2表達(dá)情況分為：c-erbB-2(+)組21例和c-erbB-2(-)組35例。其中c-erbB-2(+)組HIF-1a蛋白高表達(dá)率62.0％(13/21)，而c-erbB-2(-)組HIF-1a蛋白高表達(dá)率為28.6％(10/35)。C-erbB-2(+)組HIF-1a蛋白高表達(dá)率明顯高于c-erb

14、B-2(-)組，兩組之間有顯著性差異(X<'2>=7.207，P=0.007)。用Spearman相關(guān)分析判斷HIF-1a蛋白高表達(dá)率和c-erbB-2蛋白的相關(guān)性，乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)率與c-erbB-2蛋白的表達(dá)呈顯著正相關(guān)(r=0.328，P=0.007)。繪制Kaplan-meier生存曲線，發(fā)現(xiàn)HIF-1ahigdc-erbB-2<,(+)>組的五年生存率明顯低于其它三組[HlF-1ahigh/c-erbB-2(-

15、)組、HIF-1a<,low>/c-erbB-2(+)組和HIF-1a<,low>/c-erbB-2<,(-)>組1(P值均小于0.05)，而其它三組間相比無顯著差異(P=0.05)。 結(jié)論： 1、乳腺良性腫瘤組織中HIF-1a蛋白均呈陰性表達(dá)，乳腺癌組織中HIF-1a蛋白陽性表達(dá)率顯著升高。 2、乳腺癌患者中，生存期≤5年組和生存期>5年組的HIF-1a蛋白陽性率之間比較無顯著性差異，而HIF-1a蛋白在生存期

16、≤5年組的高表達(dá)率明顯高于生存期>5年組。提示乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與預(yù)后差、生存期短顯著相關(guān)，故HIF-1a的高表達(dá)可以作為臨床判斷預(yù)后的一項重要指標(biāo)。 3、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與原發(fā)腫瘤直徑有關(guān)，腫瘤直徑>2cm的患者乳腺癌組織中HIF-1a高表達(dá)的陽性率顯著高于直徑≤2cm的患者；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，腋下淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者乳腺癌組織中HIF-1a高表達(dá)的陽性率顯著高于腋下淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組的患者；與臨床TN

17、M分期有關(guān)，Ⅲ期組HIF-1a蛋白高表達(dá)的陽性率明顯高于I期組；乳腺癌組織中HIF-1a的表達(dá)與惡性腫瘤組織學(xué)分級呈明顯正相關(guān)。所以HIF-1a的高表達(dá)是乳腺癌的危險因素，有助于判斷腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。 4、乳腺癌組織中HIF-1a的高表達(dá)與c-erbB-2蛋白的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，與ER的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。HIF-1a蛋白與c-erbB-2蛋白同時陽性組的患者預(yù)后最差。進(jìn)一步提示HIF-1a蛋白與c-erbB-2蛋白一樣均為