胃癌的臨床與分子預后因素研究.pdf

1、目的：通過對可手術胃癌臨床資料的回顧，分析胃癌的臨床病理特征、治療療效及預后因素，建立胃癌的預后模型。檢測與胃癌進展相關的分子指標，分析其臨床預后價值。在胃癌細胞系中檢測相關基因在轉錄水平及蛋白水平的表達情況。 材料與方法：收集中國醫(yī)學科學院1999年至2002年采取以手術為主綜合治療的原發(fā)性胃癌患者1043例，分析其臨床病理特征、治療情況及預后。收集1999年至2006年1284例以手術為主綜合治療患者臨床資料隨機分為訓練組(

2、963例)和驗證組(321例)，在訓練組中確定胃癌預后指數(shù)建立胃癌預后模型，并在驗證組中評估預后模型的臨床應用價值。收集1999年至2000年間胃癌根治術后無輔助治療的患者89例臨床資料及石蠟包埋的腫瘤組織，在病理切片上應用免疫組化技術檢測Aurora-A、VEGF-A、VEGF-D/VEGFR-2、VEGFR-3蛋白表達，并分析其表達與臨床病理特征及預后的相關性。所有患者的隨訪結果均通過電話或通信獲得。統(tǒng)計分析使用SPSS13.0軟件

3、。計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗，獨立樣本的非參數(shù)的檢驗采用Mann-WhitneyU檢驗或Kruskal-WallisH檢驗。蛋白表達與臨床病理特征的相關性分析采用Spearman相關分析；臨床病理特征與預后的相關性分析采用Logistic回歸分析，中位生存期及總生存的分析采用Lifetable法或Kaplan-Meier法；生存曲線差異的比較采用Log-rank檢驗；對于單因素分析有意義的預后因素，采用Cox比例風險模型進行多因素分析。

4、P值為雙側性、小于0.05，認為有統(tǒng)計學意義。在8種胃癌系(AGS、MGC803、MKN45、BGC823、SUN-5、N87、SNU-16和SGC7901)中用實時定量PCR檢測Aurora-A、VEGF-A及VEGF-D基因的mRNA表達，用蛋白免疫印跡(Westernblot)檢測相應蛋白的表達。 結果：1043例以手術為主的胃癌綜合治療患者腫瘤原發(fā)部位以近端最為常見(占46.8％)，男性胃癌以近端胃癌常見(占51.9％)

5、，女性胃癌以遠端胃癌常見(占39.7％)。病理類型以腺癌常見(占77.9％)，病理分期以Ⅲ/Ⅳ期常見(占69.1％)。患者的中位生存期和無復發(fā)生存期分別是39.5個月和22.7個月，5年總生存和無復發(fā)生存分別為39％和15％。根據(jù)臨床病理分期，0期、ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期的5年生存率分別是100％、91％、84％、61％、33％、19％和5％。Cox比例風險模型顯示，患病年齡(≤60歲或＞60歲)、原發(fā)腫瘤部位(近端

6、或非近端)、腫瘤大小(≤10cm或＞10cm)、病理分期(Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期)、淋巴結轉移比例(≤1/3或＞1/3)、腹腔轉移(有或無)、根治性手術(有或無)及綜合治療(有或無)是影響總生存的獨立預后因素。原發(fā)腫瘤部位和病理分期是影響無復發(fā)生存的獨立預后因素。訓練組患者(n=963)的Logistic風險回歸分析顯示，患病年齡、原發(fā)腫瘤部位、病理分期、淋巴結轉移比例、腹腔轉移、根治性手術和綜合治療是獨立的預后風險因素。權衡5個非治療性預

7、后因素的相對死亡風險，獲得預測風險因素方程=年齡+部位+(病理分期+淋巴結轉移比例+腹腔轉移)×2。根據(jù)有無不良預后因素(有記錄為1分，無記錄為0分)進入方程，得到胃癌預后指數(shù)為0～8分，根據(jù)預后指數(shù)確定4個風險組，分為低危組(L)0～1分、低中危組(LI)2～3分、高中危組(HI)4～5分和高危組(H)6～8分。在訓練組中建立的、由胃癌預后指數(shù)確定的風險組，能識別驗證組(n=321)和全部患者(n=1284)中不同死亡風險的患者。全部

8、患者中，低危組、低中危組、高中危組和高危組的5年總生存分別為81％、53％、22％和4％。在IB-Ⅳ期的患者中，由預后指數(shù)確定的風險組能識別同一病理分期不同預后風險患者的生存情況。在89例胃癌根治術后無輔助治療的患者中，Aurora-A、病理分期和脈管瘤栓是影響患者生存的獨立預后因素(P值分別是0.001，＜0.001和0.007)。胃癌細胞系研究顯示，在蛋白水平上，Aurora-A和VEGF-D在不同分化類型的細胞系中存在不同程度的表

9、達，VEGF-A在低分化細胞系上呈相對較高的表達。在基因轉錄水平上，Aurora-A在中高分化細胞株上表達相對較高，VEGF-A在低分化細系上表達相對較高，VEGF-D在中低分化細胞系中表達相對較高。 結論：患病年齡、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤大小、病理分期、淋巴結轉移比例、腹腔轉移、根治性手術及綜合治療是胃癌獨立的臨床預后因素。由胃癌預后指數(shù)確定的預后模型能識別不同相對死亡風險的患者，并能預測IB-Ⅳ期同一病理分期內(nèi)不同預后風險的患者