IL-8-251A-T基因多態(tài)性與食管鱗狀細(xì)胞癌及賁門腺癌的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：食管癌是世界上最常見惡性腫瘤之一，顯著的地域性分布是其流行病學(xué)突出特征，高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率和死亡率相差可達(dá)500倍。我國太行山南麓是世界上主要的食管癌高發(fā)區(qū)，近年來研究發(fā)現(xiàn)該地區(qū)賁門癌的發(fā)病率也處于較高水平，存在食管癌和賁門癌共同高發(fā)的現(xiàn)象。由于食管、賁門癌發(fā)病隱匿，就診患者多為中晚期，術(shù)后5年生存率很低，因此篩選和建立與食管、賁門癌發(fā)生有關(guān)的基因多態(tài)作為鑒別易感個體的指標(biāo)，將會為高發(fā)區(qū)食管、賁門癌的防治提供幫助。 本研究旨

2、在探討促炎因子IL-8基因-251(A/T)位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)與太行山南麓食管癌高發(fā)區(qū)人群食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophagealsquamous cell carcinoma，ESCC)和賁門腺癌(Gastric cardiacadenocarcinoma，GCA)發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。 方法：采用基于人群的病例.對照研究方法，對來自高發(fā)區(qū)320例食管鱗狀細(xì)胞癌(E

3、sophagealsquamous carcinoma，ESCC)、340例賁門腺癌(Gastric cardiac adenocarcinoma，GCA)和404例正常對照，均經(jīng)內(nèi)鏡檢查病理組織學(xué)確診。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染情況通過活組織快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)、病理切片HE染色和14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT)檢測，同時收集其個人史、疾病史、上消化道腫瘤家族史，并排除自身其它

4、惡性腫瘤史。抽取2ml外周靜脈血，經(jīng)檸檬酸鈉抗凝，提取DNA，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)。限制性片段長度多態(tài)性(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis，PCR-RFLP)方法檢測研究對象IL-8各基因型的分布情況，任選顯示不同基因型的標(biāo)本進(jìn)行DNA測序。比較各基因型頻率的觀察值與預(yù)期值并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)行Hardy-Weinberg平衡分析

5、。病例組與對照的基因型分布比較采用行×列表卡方檢驗(yàn)。以非條件Logistic回歸法計(jì)算經(jīng)年齡、性別校正的相對風(fēng)險度比值比(Odds rati0.0R)及其95％可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。結(jié)果： 1.研究對象的一般特征： 1.1 ESCC和GCA患者組中上消化道腫瘤(Upper gastrointestinas cancers，UGIC)家族史陽性者的比例(分別為44.7％和48.6％)顯著

6、高于健康對照組(32.6％)(x2=4.707和17.785，P＜0.05)。因而，UGIC家族史陽性可顯著增加ESCC和GCA的發(fā)病風(fēng)險，經(jīng)性別、年齡等調(diào)整后的OR值分別為1.721和3.679(95％CI=1.251-2.367和2.178-6.216)。 1.2 ESCC和GCA患者組的吸煙者比例(51.3％和47.1％)與對照組(38.9％)相比均有顯著性差異(x2值為10.383和4.467，P值分別為0.001和0.

7、035)，經(jīng)年齡、性別、家族史和H.pylori感染(賁門癌)校正后的OR值分別為1.684和1.211(95％CI=1.215-2.336和0.736-1.992)，由此可見在剔除了其它影響因素后吸煙是食管癌發(fā)病的危險因素而與賁門癌的發(fā)病無關(guān)。 1.3 GCA患者組中H.pylori感染陽性率(65.7％)明顯高于對照組(35.1％)(X2=4.896，P=0.001)，經(jīng)年齡、性別、吸煙狀況和家族史校正后的OR值為 5.27

8、6(95％CI=3.230-8.618)。 2健康對照組、ESCC組和GCA組中的IL-8多態(tài)位點(diǎn)的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05)，三組IL-8-251AA、AT、TT基因型頻率分別為18.3％、49.5％、32.2％；15.6％、23.1％、29.7％和24.7％、49.7％、25.6％。IL-8-251A/T SNPs基因型和等位基因型總體分布在ESCC患者組和健康對照組之間均無顯著性差異(

9、P＞0.05)。IL-8-251A/T SNP的A等位基因頻率和AA基因型頻率在GCA患者組(分別為49.6％和24.7％)均顯著高于健康對照組(43.1％和18.3％)(X2=6.26和6.299，P=0.012和0.043)，與TT基因型相比，攜帶AA基因可顯著增加GCA的發(fā)病風(fēng)險(OR=2.014，95％CI=1.017-3.990)。 3根據(jù)個體吸煙狀況進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在吸煙組及非吸煙組均未發(fā)現(xiàn)IL-8-25 1A/T

10、 SNPs影響ESCC和GCA的發(fā)病風(fēng)險。 4根據(jù)有無UGIC家族史分層分析發(fā)現(xiàn)，與IL-8-251A/T的TT基因型相比，攜帶AA基因型可顯著增加UGIC家族史陽性的個體ESCC和GCA的發(fā)病風(fēng)險，經(jīng)性別、年齡校正后的OR值分別為2.378(95％CI=1.075-5.258)和14.895(95％CI=2.889-76.516)。而IL-8-251A/T SNPs并不影響UGIC家族史陰性個體的ESCC和GCA的發(fā)病風(fēng)險。

11、 5根據(jù)H.pylori感染狀況分層分析發(fā)現(xiàn)，在H.pylori感染陽性組中，GCA組AA基因型頻率明顯高于健康對照組(P=0.017)，與攜帶TT基因型個體相比，GCA的發(fā)病風(fēng)險顯著升高，經(jīng)性別、年齡、吸煙、家族史校正后的OR值為3.520(95％CI=1.249-9.918)，而在H.pylori感染陰性組中三種基因型分布頻率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論： 1.攜帶IL-8-251AA基因型個體顯著增加賁門癌發(fā)病風(fēng)險，尚未發(fā)現(xiàn)

12、IL-8-251位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與高發(fā)區(qū)人群ESCC的易感性有關(guān)。 2.上消化道癌家族史陽性是食管、賁門癌的易感因素，家族史陽性攜帶IL-8-251AA基因型的個體賁門癌的發(fā)病風(fēng)險顯著增高，雖未提示基因型與食管癌患者發(fā)病有關(guān)，但有遺傳家族史背景且攜帶AA基因型個體易患食管癌。 3.H.pylori感染明顯增加賁門癌的發(fā)病風(fēng)險，H.pylori感染陽性攜帶IL-8-251AA.基因型的個體顯著增加賁門癌的發(fā)病風(fēng)險。