細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因多態(tài)性與食管癌關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、背景及目的：
　　 食管癌是人類常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，其死亡率位居世界首位，關(guān)于食管癌的病因?qū)W探討由來己久，一直未有定論，近來有研究提出食管癌發(fā)病與存在高度外顯的易感基因有一定關(guān)系。而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4是T淋巴細(xì)胞活化重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在T細(xì)胞抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用。而且，已有研究認(rèn)為CTLA4基因特定位點(diǎn)多態(tài)性影響CTLA4的功能。因此，本研究討論CTLA4基因rs231775、rs4553

2、808和rs733618三個(gè)tagSNP位點(diǎn)多態(tài)性與食管癌易感性和生物學(xué)行為的關(guān)聯(lián)，為在食管癌高發(fā)區(qū)篩選食管癌高危遺傳標(biāo)記及進(jìn)行基因靶向治療可能提供重要的依據(jù)。
　　 方法：
　　 選取食管鱗癌病人237例和正常對(duì)照408例作為研究對(duì)象，進(jìn)行成組設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究。為了更好的控制混雜因素，隨后，選出205例食管癌病人作為病例組，選擇與病例組同性別、同年齡的健康個(gè)體作為對(duì)照組，進(jìn)行1：1配對(duì)的病例對(duì)照研究。抽取每個(gè)個(gè)體靜脈

3、全血3ml，提取基因組DNA。采用PCR-RFLP結(jié)合直接測(cè)序法對(duì)CTLA4基因上三個(gè)tagSNPs進(jìn)行基因型鑒定，利用Haploview4.1軟件進(jìn)行連鎖分析，分別以非條件Logistic回歸模型和條件Logistic回歸模型分析在成組設(shè)計(jì)和配對(duì)設(shè)計(jì)中CTLA4基因三個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系。利用以貝葉斯算法為基礎(chǔ)的PHASE2.1軟件構(gòu)建單倍體型，分析單倍體型與食管癌易感性的影響。以卡方檢驗(yàn)或確切概率法分析三個(gè)tagSNP位

4、點(diǎn)對(duì)食管癌TNM分期的影響。
　　 結(jié)果：
　　 在成組病例對(duì)照設(shè)計(jì)中，rs231775位點(diǎn)AG和AA基因型均增加食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.003，adjusted OR=1.823,95％CI:1.233-2.693;P=0.003．a(chǎn)djusted OR=2.053，95％CI:1.277-3.298)。同樣，rs4553808位點(diǎn)AG基因型使食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍（P＜0.001，adjusted OR=2.267

5、，95％CI:1.589-3.233)，且rs4553808位點(diǎn)各基因型在食管癌不同TNM分期的人群中，總的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。
　　 在配對(duì)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)中，rs231775位點(diǎn)AG和AA基因型均增加食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.001,adjusted OR=2.280,95％CI:1.433-3.629;P=0.008,adjusted OR=2.192，95％CI:1.229-3.911)，rs45538

6、08位點(diǎn)AG基因型使食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍（P=0.004，adjusted OR=1.848，95％CI:1.220-2.800）。連鎖分析顯示rs231775、rs4553808和rs733618位點(diǎn)之間存在連鎖不平衡(0.5＜D’＜0.8)，利用PHASE2.1軟件進(jìn)一步構(gòu)建得到八種單倍體型，其中單倍體型AAG在病例組分布明顯高于對(duì)照組（P=0.005），可增加食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.035，95％CI:1.599-15.8