低氧對食管癌干細(xì)胞特性的影響及Notch1的表達(dá)及預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文低氧對食管癌干細(xì)胞特性的影響及Notch1的表達(dá)及預(yù)后的關(guān)系姓名：劉鍵申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)指導(dǎo)教師：李惠翔；索振河201205摘要(SRYrelatedHMGbox2，Sox2)、Octamer結(jié)合因子3／4(Octamerbindingfactor3／4，0ct3／4)、人類基因編碼的單次跨膜受體蛋白(Notchhomologltranslocation—associated，Notchl)、

2、CDl33(Prominin一1)、三磷酸苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(hTPbindingcassettetransporterG2，ABCG2)等，在腫瘤中也有表達(dá)，被認(rèn)為也是腫瘤干細(xì)胞因子。運(yùn)用這些標(biāo)志，已經(jīng)在乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤等中鑒定出腫瘤干細(xì)胞。實(shí)體瘤中，腫瘤的生長速度通常快于血管的生長速度，造成腫瘤內(nèi)組織缺氧，形成低氧微環(huán)境。低氧微環(huán)境可引起腫瘤細(xì)胞很多生物學(xué)特性的改變，如：降低細(xì)胞的增殖能力、提高

3、化療抵抗基因的表達(dá)，提高腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移能力、提高基因的不穩(wěn)定性和阻止DNA基因的修復(fù)等。低氧對腫瘤干細(xì)胞的影響，主要是通過缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia—induciblefactor，HIF)來實(shí)現(xiàn)的。HIF是在缺氧狀態(tài)下，哺乳動物細(xì)胞中廣泛表達(dá)的調(diào)控因子，作用是使細(xì)胞適應(yīng)低氧或缺氧的微環(huán)境。HIF有2種：HIFIa和HIF2Q，同為異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子。HIF能夠激活150多個基因的表達(dá)，這些基因編碼多種蛋白，用于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、細(xì)胞存

4、活、基膜完整性、血管形成以及其它功能。研究表明，低氧也能夠調(diào)節(jié)不同干細(xì)胞群體的增生和分化，包括胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)和神經(jīng)嵴干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、滋養(yǎng)層干細(xì)胞等；HIF活性能夠調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新和多能性特征，低氧阻止成體細(xì)胞分化和阻止腫瘤細(xì)胞呈未分化狀態(tài)而相當(dāng)于維持腫瘤的干細(xì)胞狀態(tài)。Sox2是胚胎干細(xì)胞的一個標(biāo)志物。Sox2在調(diào)控胚胎及組織的發(fā)育、維持干細(xì)胞的多能性和決定細(xì)胞命運(yùn)方面具有重要作用。研究已證實(shí)Sox2是腫瘤干細(xì)胞的一個標(biāo)志物。0c

5、t3／4是控制胚胎干細(xì)胞特性的一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。研究證實(shí)0ct3／4也是腫瘤干細(xì)胞的一個標(biāo)志物。Notchl作為腫瘤干細(xì)胞的一個標(biāo)志物，Notchl信號參與維持細(xì)胞增殖、存活、凋亡、分化的平衡，從而影響許多器官的生長和功能變化。最近的研究表明，Notchl信號通路在腫瘤細(xì)胞化療抗性產(chǎn)生過程中起著關(guān)鍵性的作用。目前已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)Notchl受體和配體，Notchl或許成為一個與預(yù)后相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物。CDl33最早被證明是造血干細(xì)胞的