低氧對食管癌干細胞特性的影響及Notch1的表達及預后的關系.pdf

1、鄭州大學博士學位論文低氧對食管癌干細胞特性的影響及Notch1的表達及預后的關系姓名：劉鍵申請學位級別：博士專業(yè)：病理學與病理生理學指導教師：李惠翔；索振河201205摘要(SRYrelatedHMGbox2，Sox2)、Octamer結合因子3／4(Octamerbindingfactor3／4，0ct3／4)、人類基因編碼的單次跨膜受體蛋白(Notchhomologltranslocation—associated，Notchl)、

2、CDl33(Prominin一1)、三磷酸苷結合轉運蛋白G2(hTPbindingcassettetransporterG2，ABCG2)等，在腫瘤中也有表達，被認為也是腫瘤干細胞因子。運用這些標志，已經(jīng)在乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤等中鑒定出腫瘤干細胞。實體瘤中，腫瘤的生長速度通常快于血管的生長速度，造成腫瘤內組織缺氧，形成低氧微環(huán)境。低氧微環(huán)境可引起腫瘤細胞很多生物學特性的改變，如：降低細胞的增殖能力、提高

3、化療抵抗基因的表達，提高腫瘤的侵入和轉移能力、提高基因的不穩(wěn)定性和阻止DNA基因的修復等。低氧對腫瘤干細胞的影響，主要是通過缺氧誘導因子(hypoxia—induciblefactor，HIF)來實現(xiàn)的。HIF是在缺氧狀態(tài)下，哺乳動物細胞中廣泛表達的調控因子，作用是使細胞適應低氧或缺氧的微環(huán)境。HIF有2種：HIFIa和HIF2Q，同為異源二聚體轉錄因子。HIF能夠激活150多個基因的表達，這些基因編碼多種蛋白，用于調節(jié)細胞代謝、細胞存

4、活、基膜完整性、血管形成以及其它功能。研究表明，低氧也能夠調節(jié)不同干細胞群體的增生和分化，包括胚胎干細胞、神經(jīng)和神經(jīng)嵴干細胞、造血干細胞、滋養(yǎng)層干細胞等；HIF活性能夠調節(jié)干細胞自我更新和多能性特征，低氧阻止成體細胞分化和阻止腫瘤細胞呈未分化狀態(tài)而相當于維持腫瘤的干細胞狀態(tài)。Sox2是胚胎干細胞的一個標志物。Sox2在調控胚胎及組織的發(fā)育、維持干細胞的多能性和決定細胞命運方面具有重要作用。研究已證實Sox2是腫瘤干細胞的一個標志物。0c

5、t3／4是控制胚胎干細胞特性的一個關鍵的轉錄因子。研究證實0ct3／4也是腫瘤干細胞的一個標志物。Notchl作為腫瘤干細胞的一個標志物，Notchl信號參與維持細胞增殖、存活、凋亡、分化的平衡，從而影響許多器官的生長和功能變化。最近的研究表明，Notchl信號通路在腫瘤細胞化療抗性產生過程中起著關鍵性的作用。目前已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)Notchl受體和配體，Notchl或許成為一個與預后相關的腫瘤標志物。CDl33最早被證明是造血干細胞的