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1、胰島素是治療糖尿病的一線藥物,然而作為水溶性大分子蛋白類藥物,其口服給藥一直是研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。w/o微乳用于多肽蛋白類藥物口服給藥系統(tǒng)己被關(guān)注,它可以在一定程度上提高多肽和蛋白類藥物的口服生物利用度。但是其口服給藥后易在胃內(nèi)轉(zhuǎn)相造成藥物大量泄漏而被破壞;另一方面微乳中必須使用大量的表面活性劑和助表面活性劑,長(zhǎng)期使用可能會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生一定的刺激性,從而引起身體的不適。本文中擬制備w/o/w型納米乳,減少表面活性劑的用量;并采用生物粘附材
2、料海藻酸鈉與殼聚糖對(duì)納米乳劑進(jìn)行包裹,保護(hù)乳劑在胃中的穩(wěn)定性,并增加其在腸道內(nèi)的滯留時(shí)間,提高口服生物利用度。
第一部分中制備海藻酸-殼聚糖包覆的納米乳,并對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化,對(duì)其體外特征進(jìn)行了表征。通過兩步法制備w/o/w型復(fù)乳,油相為L(zhǎng)abrafacCC,表面活性劑為磷脂(Lipoid S75)和司盤80,外水相中含有乳化劑CremorphorEL和海藻酸鈉。復(fù)乳經(jīng)過高壓均質(zhì)制成納米乳,之后加入CaCl2和殼聚糖進(jìn)
3、行交聯(lián)形成包覆納米乳。包覆納米乳的粒徑在488 nm左右,包封率最高可達(dá)52.3%。Zeta電位測(cè)定顯示包覆納米乳呈現(xiàn)負(fù)電性。圓二色譜掃描發(fā)現(xiàn)α螺旋與β折疊的特征峰與含量沒有發(fā)生變化,證實(shí)包覆納米乳制備過程中不會(huì)對(duì)胰島素的結(jié)構(gòu)造成破壞。通過測(cè)定胰島素在不同pH介質(zhì)中的泄露情況考察不同酸度介質(zhì)對(duì)于包覆納米乳交聯(lián)殼的破壞,在此基礎(chǔ)上考察了不同制劑在模擬胃液中的胰島素釋放情況。結(jié)果表明,在pH不低于2.5時(shí),包覆納米乳可以維持自身完整性不被破
4、壞;模擬胃液釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示海藻酸-殼聚糖包覆納米乳在禁食狀態(tài)胃液pH條件下可以很好地保護(hù)胰島素,減少其泄漏;普通覆納米乳與復(fù)乳內(nèi)水相中胰島素則會(huì)迅速釋放。
第二部分對(duì)海藻酸-殼聚糖包覆納米乳體內(nèi)降糖效果進(jìn)行了考察。分別給予正常大鼠(wistar)與糖尿病大鼠(GK)不同劑量的包覆納米乳和對(duì)應(yīng)制劑,測(cè)定藥理相對(duì)生物利用度。包覆納米乳呈現(xiàn)出較好的降糖效果,并具有呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性;且在糖尿病模型大鼠體內(nèi)的降糖效果更明顯,具
5、有-定的長(zhǎng)效作用。以25 IU/kg和50 IU/kg劑量灌胃給藥,在正常wistar大鼠體內(nèi)相對(duì)生物利用度分別為8.42%和5.72%,在GK糖尿病模型大鼠體內(nèi)相對(duì)生物利用度為8.19%和7.84%。而普通納米乳生物利用度接近于零。
第三部分中,對(duì)于海藻酸-殼聚糖包覆納米乳促進(jìn)胰島素口服吸收的機(jī)制進(jìn)行了初步考察。首先通過體外粘蛋白結(jié)合黏度試驗(yàn)對(duì)包覆納米乳的生物粘附性進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),加入包覆納米乳與普通納米乳后體系黏度均
6、有不同程度的增加,隨著粘蛋白濃度的增大,黏度的增大量也隨之增加,包覆納米乳較普通納米乳的增大幅度也有顯著性差異。通過共聚焦顯微鏡可以看到給藥后2、4、6小時(shí),包覆納米乳的滯留時(shí)間與滯留量明顯大于普通納米乳,更遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過胰島素溶液。給藥6小時(shí)后包覆納米乳在空腸段與回腸段處仍有大量滯留而普通納米乳已經(jīng)開始離開小腸段。結(jié)果表明本體系良好的生物粘附效果,對(duì)于胰島素口服生物利用度的提高也起到極其重要的作用。Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,包覆納米
7、乳中胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)量較胰島素溶液并沒有明顯變化;在杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)中胰島素溶液的轉(zhuǎn)運(yùn)速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量甚至遠(yuǎn)高于包覆納米乳。因此,海藻酸-殼聚糖包覆納米乳促進(jìn)胰島素口服吸收并非依賴于打開細(xì)胞緊密連接提高制劑的細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),而是更多依賴于包覆殼的保護(hù)作用及包覆材料的生物粘附作用。包覆殼保護(hù)納米乳在消化道中不會(huì)反向、破乳,從而保護(hù)了內(nèi)水相的胰島素不被消化酶等破壞失活;海藻酸、殼聚糖的生物粘附作用增加了制劑在小腸腔中的滯留時(shí)間,胰島素通過納米乳在粘膜
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