碘缺乏與碘過量對(duì)甲狀腺功能的影響及其調(diào)控機(jī)制的研究.pdf

1、碘是合成甲狀腺激素的必需原料，甲狀腺功能的正常發(fā)揮有賴于適當(dāng)?shù)牡鈹z入水平，碘缺乏與碘過量均可導(dǎo)致甲狀腺形態(tài)與功能發(fā)生變化。目前國內(nèi)外關(guān)于碘缺乏與甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)已經(jīng)較為清楚，但碘過量對(duì)甲狀腺功能的影響尚無定論。迄今的研究多集中于碘攝入水平與甲功關(guān)系這一現(xiàn)象的觀察，對(duì)碘與甲狀腺功能變化的劑量．效應(yīng)關(guān)系及其具體調(diào)控機(jī)制的實(shí)驗(yàn)論證尚有待于進(jìn)一步深入，且不同動(dòng)物對(duì)碘缺乏與碘過量的反應(yīng)性和耐受性有所不同，因此有必要建立不同的動(dòng)物模型，就碘對(duì)甲狀腺

2、功能的影響及其可能的調(diào)控機(jī)制做系統(tǒng)而深入的研究。本課題以此作為立題依據(jù)，做了大量基礎(chǔ)性研究工作，從多個(gè)角度和不同層面對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行了探討。 在本研究中，我們?cè)诔晒⒘说馊狈εc碘過量的Wistar大鼠和Babl/c小鼠動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，首先從甲狀腺組織內(nèi)碘含量、甲狀腺組織激素、血清甲狀腺激素、甲狀腺解剖學(xué)和組織學(xué)改變等方面對(duì)不同碘營養(yǎng)狀態(tài)下甲狀腺功能與形態(tài)的變化進(jìn)行了觀察。然后分別運(yùn)用反相高效液相色譜法、離子交換層析結(jié)合放射性底

3、物分析法、RT-PCR、實(shí)時(shí)熒光定量PCR、Western Blotting、免疫組化等技術(shù)對(duì)碘缺乏與碘過量時(shí)，甲狀腺激素合成前體一碘酪氨酸(MIT)、二碘酪氨酸(DIT)含量、甲狀腺組織1型脫碘酶活性、甲狀腺激素合成相關(guān)基因一鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)、甲狀腺1型脫碘酶(D1)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、甲狀腺球蛋白(Tg)表達(dá)的變化進(jìn)行了深入分析，為闡明甲狀腺功能的具體調(diào)控機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 生理狀態(tài)下，甲狀腺功能主要受到兩種

4、機(jī)制的調(diào)節(jié)，即下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)和甲狀腺的自身調(diào)節(jié)。我們的研究結(jié)果顯示，當(dāng)機(jī)體碘攝取量發(fā)生波動(dòng)時(shí)，甲狀腺自身調(diào)節(jié)首先作為一線保護(hù)機(jī)制而發(fā)揮作用，當(dāng)其不能適應(yīng)機(jī)體需要時(shí)，下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸作為二線保護(hù)機(jī)制而啟動(dòng)，以維持甲狀腺功能，只有在失代償時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)甲狀腺激素合成、釋放障礙，進(jìn)而出現(xiàn)甲狀腺功能的異常。碘缺乏與碘過量時(shí)，上述兩種機(jī)制對(duì)甲狀腺功能的聯(lián)合調(diào)控可表現(xiàn)在多個(gè)方面，現(xiàn)將本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果及結(jié)論總結(jié)如下： 1

5、.碘缺乏對(duì)甲狀腺功能的影響 1.1 尿碘排泄減少低碘組大鼠和小鼠尿碘水平與對(duì)照組相比顯著降低。 1.2 甲狀腺攝碘增強(qiáng)低碘組Wistar大鼠和Babl/c小鼠 NIS mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯上調(diào)，且此時(shí)NIS主要定位于細(xì)胞膜上，即絕大多數(shù)處于活性狀態(tài)，具有轉(zhuǎn)運(yùn)碘的功能。甲狀腺攝碘功能增強(qiáng)是機(jī)體對(duì)碘供應(yīng)不足的重要代償，以保證甲狀腺內(nèi)碘含量的相對(duì)穩(wěn)定，在碘缺乏的早期具有重要意義。但長期、嚴(yán)重碘缺乏時(shí)，甲狀腺內(nèi)碘含量終會(huì)

6、顯著下降，結(jié)果顯示，低碘組大鼠和小鼠甲狀腺組織內(nèi)碘含量均顯著低于同期對(duì)照組。 1.3 T<,3>合成相對(duì)增加，T<,4>合成相對(duì)減少碘缺乏時(shí)，甲狀腺內(nèi)MIT、DIT合成顯著減少，同時(shí)甲狀腺D1 mRNA 表達(dá)有所增高，D1活性明顯增加，以促進(jìn)T<,4>轉(zhuǎn)變?yōu)門<,3>，甲狀腺組織內(nèi)T<,3>、T<,4>水平均明顯下降，但T<,3>/T<,4>升高。機(jī)體優(yōu)先合成T<,3>以適應(yīng)碘供應(yīng)不足是一種經(jīng)濟(jì)有效的代償機(jī)制，以生成更多的T<,

7、3>滿足大多數(shù)組織代謝的需要，避免周圍組織甲低的發(fā)生。血清甲狀腺激素的測定結(jié)果表明，碘缺乏早期，TT<,3>及FT<,3>略呈代償性增高，但長期、嚴(yán)重的碘缺乏最總之，碘缺乏早期，機(jī)體通過啟動(dòng)下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和甲狀腺自身調(diào)節(jié)，可形成一定程度的代償，但長期、嚴(yán)重碘缺乏使機(jī)體最終進(jìn)入失代償狀態(tài)，機(jī)體出現(xiàn)明顯甲低和典型的濾泡增生性甲狀腺腫。 2.碘過量對(duì)甲狀腺功能的影響 2.1 尿碘排泄增加機(jī)體從外界攝入

8、的碘在體內(nèi)并無潴留，多余的碘主要從腎臟被排出體外，各高碘組大鼠和小鼠尿碘排泄量和碘攝入量均呈平行關(guān)系。 2.2 甲狀腺攝碘相對(duì)減少與對(duì)照組相比，各高碘組大鼠和小鼠NIS mRNA和蛋白表達(dá)均有所下降，且此時(shí)NIS從細(xì)胞膜上分布到細(xì)胞器，而失去跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)碘的能力。NIS 基因表達(dá)和活性受到抑制使甲狀腺攝碘能力顯著下降，碘過量時(shí)Wistar大鼠和Babl/c 小鼠甲狀腺組織內(nèi)碘含量僅略有增加，與碘攝入量不呈平行關(guān)系。NIS表達(dá)的抑制保

9、障甲狀腺碘池的相對(duì)穩(wěn)定，使甲狀腺免受過量碘的損傷，是機(jī)體耐受高碘的一種重要保護(hù)機(jī)制，這也正是甲狀腺自身調(diào)節(jié)的關(guān)鍵意義所在。 2.3 T<,3>合成相對(duì)減少，T<,4>合成相對(duì)增加碘過量時(shí)，一方面甲狀腺內(nèi)MIT、DIT 合成明顯增加，其中 DIT 含量的增加更為明顯，與碘攝入量呈劑量依賴性關(guān)系，同時(shí) MIT/DIT 比值均有所降低，并隨著碘攝入量的增加和干預(yù)時(shí)間的延長該趨勢更為明顯。另一方面，D1 mRNA表達(dá)均呈下降趨勢，同時(shí)碘

10、過量可明顯抑制Wistar 大鼠甲狀腺D1活性，但對(duì)Babl/c 小鼠甲狀腺D1活性并無顯著影響。甲狀腺組織激素的測定結(jié)果表明，各高碘組大鼠和小鼠T<,3>/T<,4>均呈下降趨勢，但僅在大鼠具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。D1表達(dá)及活性的抑制是機(jī)體對(duì)碘過量的一種有效的代償手段，使T<,4>向T<,3>轉(zhuǎn)化減少，以保證血清中正常甲狀腺激素水平，避免甲亢的發(fā)生。 2.4 甲狀腺形態(tài)學(xué)改變長期碘過量導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)明顯的膠質(zhì)潴留性甲狀腺腫，而Wista

11、r 大鼠并未出現(xiàn)高碘性甲腫，但在組織學(xué)上顯示出一定程度的膠質(zhì)潴留及TSH刺激征象。輕、中度碘過量時(shí)，機(jī)體通過甲狀腺自身調(diào)節(jié)尚可維持甲狀腺功能、形態(tài)正常，而長期、重度碘過量時(shí)，甲狀腺的自身調(diào)節(jié)已無法維持甲狀腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)由于甲低趨勢的出現(xiàn)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用被啟動(dòng)，從而出現(xiàn)甲狀腺濾泡增生等TSH刺激征象。 2.5 高碘動(dòng)物模型存在明顯種屬差異研究結(jié)果顯示，Wistar大鼠和Babl/c小鼠在對(duì)碘過量的調(diào)節(jié)能力上

12、具有明顯差異，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 2.5.1 二者在維持甲狀腺組織碘水平穩(wěn)定的能力上存在差異，Wistar大鼠在100HI 組甲狀腺內(nèi)碘僅增加2倍，而 Babl/c 小鼠50HI 組甲狀腺內(nèi)碘已增加5倍。 2.5.2 碘過量可明顯抑制Wistar大鼠甲狀腺D1活性，但對(duì)Babl/c 小鼠甲狀腺D1活性并無顯著影響。大鼠和小鼠甲狀腺組織內(nèi)T<,3>/T<,4>均呈下降趨勢，但僅在大鼠具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2.5.3 長期

13、碘過量導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)明顯的膠質(zhì)潴留性甲狀腺腫，而Wistar大鼠并未出現(xiàn)高碘性甲腫。 上述結(jié)果提示，Wistar大鼠和Babl/c小鼠對(duì)碘過量均具有一定程度的適應(yīng)和耐受能力，但大鼠對(duì)高碘攝入具有更強(qiáng)的適應(yīng)代償能力，因此小鼠更適合于構(gòu)建高碘動(dòng)物模型。 總之，長期碘過量時(shí)，機(jī)體通過甲狀腺自身和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的雙重調(diào)節(jié)，使 Wistar大鼠和Babl/c 小鼠表現(xiàn)出一定程度的適應(yīng)能力。如代償機(jī)制有效，將改變甲低狀態(tài)而逐漸