重組雙功能水蛭素緩釋微球制劑的研制.pdf

1、我室研制、開發(fā)的重組雙功能水蛭素RGD-Hirudins是一種雙功能的水蛭素，既具有抗凝血酶的作用，又有阻斷血小板聚集的作用。它屬于基因工程的蛋白類藥物，此類藥物的臨床應(yīng)用與劑型有很大的關(guān)系。本課題在研究重組雙功能水蛭素的劑型選擇上，建立在兩個最基本的前提上：1、抑制蛋白質(zhì)藥物的失活、降解；2、促進蛋白質(zhì)分子進入血液循環(huán)。蛋白類藥物的微球制劑其包封率、藥物活性、含量、緩釋釋放的作用都比較好，而且由于其開發(fā)周期短，投入較少。 W／

2、O／W微球制劑能通過水油相對蛋白的包裹，從而保護蛋白質(zhì)。如果在口服情況下，微球中的重組雙功能水蛭素在生物可降解材料的保護下，能穩(wěn)定地通過胃酸環(huán)境的胃體到達小腸，在小腸的pH條件下，微球中的蛋白類藥物緩慢地釋放出來，進入血液循環(huán)，達到藥物治療的作用。另外，微球中含有的生物可降解材料又能促進蛋白質(zhì)的吸收，再加上微球粒徑小、穩(wěn)定，在目前的緩控釋制劑研究中，值得深入研究，并且頗有前景。 以溶劑揮發(fā)法和復乳溶劑揮發(fā)法制備微球的過程中，溶劑

3、的組成、各相體積比以及總體積、聚合物濃度、穩(wěn)定劑種類、攪拌速度、攪拌時間等因素都會影響微球的質(zhì)量(即良好的包封率、適宜的釋藥模式和粒徑分布、溶劑殘留量少等)。在運用溶劑揮發(fā)法制備微球的過程中，運用不同的包裹法制得的微球包封率、收率，以及載藥量有明顯差別。 本課題主要研究：1、建立RGD-Hirudin微球制備工藝；2、建立緩釋微球制劑中藥物活性、含量的測定方法；3、分析微球制備工藝中的各個關(guān)鍵參數(shù)對微球質(zhì)量的各個指標的影響情況。

4、 我們選擇聚乙烯醇(PVA)作為助乳劑，聚乳酸聚羥基乙酸(PLGA)作為微球的生物可降解載體，二氯甲烷作為有機溶劑，溶劑蒸發(fā)溫度為室溫，運用溶劑揮發(fā)法制備W／O／W的雙乳微球制劑。在微球的制備工藝研究中，我們考察了內(nèi)水相中水油比例對微球粒徑以及收率的影H向，助乳劑PVA濃度對微球外觀以及微球的包封率和收率的影響，超聲次數(shù)對微球成球率以及藥物活性的影響，揮發(fā)攪拌速度對微球的成球率以及外觀的影響，不同粘度的PLGA對微球的外觀以及分

5、散度的影響，NaCl濃度對微球的包封率、收率以及載藥量的影響等。 利用顆粒粒徑系統(tǒng)(PSS)對所制備微球樣品的分析得出，微球平均粒徑81．38um，適合做進一步的體內(nèi)研究。幾批微球的載藥量和收率都很高，分別為83．92％～96．3％和79．93～95．05％；包封率為23．95～65．13％。其中NaCl濃度、PVA濃度對微球包封率的影響比較明顯。微球的穩(wěn)定性試驗表明，微球釋放率穩(wěn)定，并且釋放的重組雙功能水蛭素(RGD一Hiru