肺靶向貝母素甲明膠微球的研制.pdf

1、貝母為百合科貝母屬植物的干燥鱗莖,一般用于痰熱咳嗽,肺部感染,以及急、慢性支氣管炎,服之對人體呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有療效。此外它的主要有效成分貝母堿對卡他球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌也有抑制作用。貝母素甲作為貝母堿中的主要有效成分之一,屬于甾體類生物堿,外觀為針狀結(jié)晶,熔點223～224℃,體內(nèi)分布較廣,影響療效,從而限制了其臨床應(yīng)用。
　　微球是將藥物分子溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體。一

2、般制備成混懸劑供注射或口服用。本文以天然可生物降解的明膠為載體材料,采用乳化—化學交聯(lián)法制備貝母素甲明膠微球P-GMS;并對P-GMS的處方、工藝進行研究,在單因素考察的基礎(chǔ)上,采用正交實驗設(shè)計,篩選出最佳處方和工藝;采用光學顯微鏡對微球的物理微觀形態(tài)進行了研究,對微球的粉體學性質(zhì)如粒徑、粒度分布等進行考察;根據(jù)正交實驗的結(jié)果確定最佳優(yōu)化處方和工藝為:水油相體積比例為1:6,藥物與明膠質(zhì)量比例為15:200,乳化劑用量為2.5％,明膠濃

3、度為20%,攪拌速度為800r/min,溫度為55℃,乳化時間為15min。最佳制備工藝條件下制備的微球在光學顯微鏡與掃描電鏡下,微球呈球形,表面光滑,分散性好,不粘連或很少粘連,流動性好,平均粒徑為10.72μm,在5~25μm范圍內(nèi)占85.8%。
　　本文以苯甲酰氯為衍生化試劑,建立柱前衍生化反相高效液相色譜法測定P-GMS的包封率及載藥量;利用透析法考察微球體外釋藥特性,并進行初步穩(wěn)定性研究;以期優(yōu)化P-GMS的工藝。文中對

4、影響衍生反應(yīng)的不同因素進行了考察,包括反應(yīng)溫度,反應(yīng)時間,投料摩爾比等等。最后得出最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度25℃(室溫),反應(yīng)時間為12h,三者的物質(zhì)的量比為貝母素甲:苯甲酰氯:吡啶=1:10:30。由此測得最佳制備工藝下微球的包封率為66.35%,載藥量為5.128%,測得的微球載藥量和包封率、體外釋藥性能等基本符合肺部靶向的要求;表明該方法適合P-GMS的含量測定。
　　為驗證用乳化化學交聯(lián)法制備的P-GMS的肺靶向性,本文建立

5、了測定貝母素甲在小鼠血漿及心、肝、脾、肺和腎等組織中含量的反向高效液相色譜分析方法。分別通過小鼠尾靜脈注射P-GMS和貝母素甲注射液,測定給藥后不同時間點小鼠各組織中貝母素甲的濃度,用kinetica軟件計算藥動學參數(shù)并考察符合的藥動學模型,用靶向指標來評價其在小鼠體內(nèi)的組織分布及靶向性。結(jié)果肺靶向P-GMS在小鼠體內(nèi)符合二室模型,藥動學參數(shù)如下:t1/2α=(1.558±0.109)h,t1/2β=(73.627±1.059)h,CL