多沙唑嗪對兔血脂水平及主動脈粥樣硬化病變的影響.pdf

1、目的：動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是與多種危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙及脂蛋白異常等有關(guān)的動脈慢性炎癥性疾病，是一個長期無癥狀的進展過程。多沙唑嗪（doxazosin，DOX）是一種長效、高選擇性α1受體阻斷劑，臨床常使用其消旋體（racemic-doxazosin）治療良性前列腺肥大和高血壓病，其療效與安全性已為臨床所熟知。80年代首次有研究表明DOX具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂蛋白水平的作用。其后的一些基礎(chǔ)及臨床研究

2、均表明DOX具有改善脂代謝作用，并可通過改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖、減少血小板凝聚率等環(huán)節(jié)延緩AS進程。但其作用機制仍不是很清楚，除了α1腎上腺素能拮抗作用以外，還有可能通過其他一些尚不明了的機制。目前此領(lǐng)域的研究尚為少見。
　　 因此本實驗擬采用高脂飲食建立兔餌食性高脂血癥及AS模型，觀察DOX對兔血脂、主動脈粥樣硬化斑塊病變的影響及主動脈過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、血管細胞黏附因子1（VCAM-

3、1）表達的影響。初步探討其抗AS的可能機制，為DOX的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
　　 方法：選用健康雄性新西蘭大耳白兔80只，隨機選取10只飼以普通飼料，另外70只飼以高脂飼料。分組情況如下：（1）普通飲食組（n=10）：喂普通兔飼料，4wk后每日定時給予無菌雙蒸水1ml·kg-1腹腔注射。（2）高脂飲食組（n=10）：每日給予高脂飼料（每100g普通兔飼料加7.5g蛋黃粉、1g膽固醇和8g熟豬油），4wk后在高脂飲食的基礎(chǔ)上每日定時

4、予無菌雙蒸水1ml·kg-1腹腔注射。（3）DOX治療組（n=10）：高脂飼料喂養(yǎng)4wk后，在高脂飲食基礎(chǔ)上每日定時予DOX1ml·kg-1腹腔注射。每只動物給予飼料量為100 g·d-1；每周稱動物體重1次，根據(jù)體重變化調(diào)整給藥劑量；連續(xù)給藥9wk。分別于實驗開始時（0wk）、第4wk末、第7wk末、第10wk末經(jīng)耳緣靜脈抽取空腹血標(biāo)本，檢測各組血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和甘油三脂（triglycerid

5、e，TG）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（mmol·L-1）。實驗結(jié)束時（第13wk末）處死動物，取胸主動脈制作石蠟切片，進行常規(guī)HE染色，光鏡觀察各組胸主動脈形態(tài)學(xué)變化；采用免疫組化染色法，觀察各組胸主動脈PPARα及VCAM-1的表達情況。
　　 結(jié)果：1血脂：與普通飲食組比較，高脂飲食組和DOX治療組在第4-13wk動物血清TC、TG、LDL-C水

6、平均明顯升高（P<0.01）；與第4周相比，高脂飲食組兔血清TC水平升高顯著（P<0.01），而DOX治療組血清TC水平升高不明顯（P>0.05）。2胸主動脈大體觀察：高脂飲食組胸主動脈內(nèi)膜表面可見明顯的AS斑塊形成，黃白色脂樣物質(zhì)突出管腔，呈點、斑、條狀隆起，邊緣清楚，表面無明顯破潰，較嚴重者斑塊融合成片，密布內(nèi)膜面，斑塊覆蓋面積占總面積的百分比約（75.4±17.21）％。DOX治療組胸主動脈內(nèi)膜散在粥樣斑塊，多集中在主動脈起始部，

7、斑塊覆蓋面積占總面積的百分比（30.4±9.04）％，較高脂飲食組有顯著性差異（P<0.01）。
　　 3胸主動脈HE病理染色顯示：高脂飲食組胸主動脈多處可見典型的粥樣斑塊形成，內(nèi)膜增厚，血管內(nèi)膜向管腔突出，管腔表面粗糙，內(nèi)膜下層可見大量梭形核泡沫細胞，中膜肌層平滑肌細胞（SMC）增生，出現(xiàn)少量充滿脂質(zhì)空泡的泡沫細胞；內(nèi)膜下可見彈力纖維斷裂，SMC排列紊亂，并向下遷徙。DOX治療組胸主動脈內(nèi)膜有輕到中度的不規(guī)則增厚，管腔表面不光

8、滑，內(nèi)膜下層可見少量梭形增生細胞，中膜肌層內(nèi)出現(xiàn)少量充滿脂質(zhì)空泡的泡沫細胞；內(nèi)膜下可見彈力纖維斷裂，SMC排列紊亂，但AS程度較高脂飲食組減輕。4免疫組織化學(xué)顯示：PPARα及VCAM-1在正常飲食組胸主動脈輕度表達。DOX治療組胸主動脈PPARα的表達較高脂飲食組明顯增加，VCAM-1在胸主動脈的表達較高脂飲食組降低。
　　 結(jié)論：1 DOX對高血脂兔的脂質(zhì)水平有輕度降低作用；2 DOX有明確的抗AS作用；3 DOX增加兔胸主