三氮唑埃博霉素類似物的合成.pdf

1、埃博霉素具有紫杉醇類似的生物活性，但是它們對(duì)多重耐藥性的癌細(xì)胞有更好的活性。更重要的是它們對(duì)于一些拮抗紫杉醇的細(xì)胞系也有作用，此外還具有良好的水溶性以及相對(duì)簡單的結(jié)構(gòu)。為了探尋它們的SAR信息，以及尋找更多的具有活性的埃博霉素類似物，在世界范圍內(nèi)掀起了合成埃博霉素類化合物的熱潮。
　　 首先，在第二章介紹了大環(huán)上的12-13雙鍵被三氮唑環(huán)取代的1，4-三氮唑埃博霉素類似物2-1。同樣在該章研究了三氮唑埃博霉素似物2-1在堿金屬作

2、用下的裂解方式。
　　 文獻(xiàn)上報(bào)道了CuAAC反應(yīng)產(chǎn)物1，4-三氮唑和線性藥物分子中酰胺和雙鍵相似，其對(duì)應(yīng)的類似物保持了相當(dāng)?shù)纳镄再|(zhì)。Chen和Kong最近報(bào)道了一種在生理?xiàng)l件或乙腈下納米氧化亞銅催化的CuAAC反應(yīng)。因此，為了探尋三氮唑模擬12-13雙鍵的可能性以及評(píng)價(jià)納米氧化亞銅構(gòu)筑大環(huán)的效率，我們報(bào)道了通過納米氧化亞酮催化下的click反應(yīng)得到1，4-三氮唑埃博霉素類似物2-1。
　　 通過Aldol反應(yīng)，Hor

3、ner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，大環(huán)酯化以及點(diǎn)擊反應(yīng)等反應(yīng)合成了1，4-三氮唑埃博霉素類似物。關(guān)鍵步驟是利用納米氧化亞酮催化的1，3偶極環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生大環(huán)和三氮唑環(huán)。這是第一次評(píng)價(jià)納米氧化亞酮在構(gòu)筑大環(huán)分子的效率。較高的反應(yīng)產(chǎn)率證明了納米氧化亞銅是一種較好的分子內(nèi)大環(huán)成環(huán)的催化劑。通過計(jì)算機(jī)模擬，X-單晶衍射，NMR等構(gòu)象分析顯示了C10-C14位的剛性和平面結(jié)構(gòu)以及C1-C7位構(gòu)象的變化導(dǎo)致了1，4-三氮唑埃博霉素類似物

4、活性的喪失。我們使用傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀研究了化合物2-1在質(zhì)子和堿金屬輔助下的碰撞活化解離質(zhì)譜。
　　 其次，在第三章，一種新穎的1，5-三氮唑埃博霉素類似物3-1通過[Cp*RuCl]4催化的1，3偶極環(huán)加成反應(yīng)合成。計(jì)算機(jī)模擬表明了1，5三氮唑埃博霉素類似物3-1和天然產(chǎn)物埃博霉素A的結(jié)構(gòu)相似度要比1，4三氮唑埃博霉素類似物2-1好許多。中間體3-2在[Cp*RuCl]4催化下發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)以41％的產(chǎn)