伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療非小細胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究.pdf

1、背景：
　　 腦轉(zhuǎn)移瘤（顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤）系指原發(fā)于身體其他部位的腫瘤細胞轉(zhuǎn)入顱內(nèi)形成的腫瘤，是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，它與顱內(nèi)原發(fā)性腦腫瘤的比例約為10∶1。一項大宗病例統(tǒng)計結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌以及黑色素瘤患者中，約8.5-9.6％發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。就具體病種而言，肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的機率最高，約為16.3-19.9％;從診斷原發(fā)灶到發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的平均時間，肺癌最短，為6-9個月。腦轉(zhuǎn)移瘤為4期肺癌，所有的治療均為姑息性治療，

2、主要的治療目的為延長生存期及提高生存治療，因此，研究有明確的治療效果及改善患者生存質(zhì)量的治療方法是非常必要。
　　 其中，小細胞性肺癌已被證實對放射治療敏感，肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中，以非小細胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療最為復(fù)雜。其一為解剖性因素:肺癌出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的途徑主要為腫瘤細胞經(jīng)血流、淋巴系統(tǒng)侵入顱內(nèi)，其發(fā)生部位與病灶處血流動力學(xué)狀況及組織體積有關(guān)，一般為皮髓交界區(qū)，位于功能區(qū)、腦干等部位也較常見，因瘤栓經(jīng)血流轉(zhuǎn)移，病灶可分為結(jié)節(jié)型和彌漫

3、型，因此，實施開顱手術(shù)的風(fēng)險和并發(fā)癥較多，其一，僅能切除或減少腫瘤體積，緩解顱內(nèi)壓增高;其二為生理性因素:轉(zhuǎn)移瘤并非單一性及原發(fā)性疾病，為4期肺癌的并發(fā)癥，對其治療必須參考患者肺部原發(fā)病灶的治療情況（原發(fā)腫瘤的手術(shù)情況、術(shù)后局部放療及全身化療）及患者的全身狀況(KPS評分、血液學(xué)指標)，作出綜合的治療評價?；谥委熌康臑檠娱L患者生存期及提高生存質(zhì)量，臨床上主要根據(jù)患者病灶部位、腫瘤體積及患者全身狀況等因素擬行綜合治療方案，治療方法以手術(shù)

4、切除病灶后行全腦放療或替莫唑胺同步放化療多見。
　　 近年來循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery，SRS)對非小細胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療有肯定作用，2010年1月，AANS（美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會）公布了腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射外科治療指南，對腦轉(zhuǎn)移瘤的不同治療方式提出了規(guī)范性建議。立體定向放射外科作為一種手術(shù)技術(shù)，就是應(yīng)用單次、精確、大劑量的射線來治療顱內(nèi)疾病;放射外科作為單一治療

5、，或者全腦放療前、后的輔助治療措施來治療腦轉(zhuǎn)移瘤，得到了廣泛的臨床應(yīng)用。
　　 對于傳統(tǒng)的分次放療敏感的組織，運用立體定向放射原理可適形地作用于血管內(nèi)皮細胞（放療敏感性組織）從而阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，從而達到控制腫瘤的目的。聯(lián)合應(yīng)用SRS和全腦放療，與單獨SRS相比，1年局部控制率明顯提高（分別為69％和28％），但總體生存率方面沒有明顯差異。
　　 理論上來講，腦腫瘤的化療應(yīng)非常有吸收力，因為在治療原發(fā)腫瘤的同時，還可以

6、治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶。但血腦屏障仍是化療藥應(yīng)用的最大限制，而原發(fā)病灶為非小細胞肺癌時，化療效果欠佳。替莫唑胺TMZ是第一個口服有效的咪唑四嗪類抗腫瘤藥，其細胞毒性主要表現(xiàn)在它的DNA烷基化作用，烷基化主要作用于鳥嘌呤的O6和N7位，鳥嘌呤的O6和N7位烷基化可引發(fā)DNA復(fù)制過程中子鏈DNA缺口形成并隨細胞分裂而逐漸積累，最終阻礙復(fù)制啟動，從而導(dǎo)致腫瘤細胞周期停滯在G2-M期，促使細胞發(fā)生凋亡，具有抗全身及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的作用，口服生物

7、利用度98％～100％，食物降低吸收率9％，分子量適中，具有脂溶性，能較易通過血腦屏障和腦腫瘤組織，腦脊液藥物濃度是血漿藥物濃度的30％～40％，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達到有效治療濃度，目前臨床主要用于治療成人膠質(zhì)細胞瘤和惡性黑色素瘤，但其具有廣譜的抗腫瘤作用。
　　 替莫唑胺聯(lián)合放療治療轉(zhuǎn)移瘤具有協(xié)同作用且具有很好的耐受性。聯(lián)合放化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產(chǎn)物所具有的細胞毒性、及放療本身對細胞的殺傷作用，還可以利用TMZ的放療增敏

8、性作用，因此兩種方法結(jié)合存在協(xié)同效應(yīng)，本實驗在前期肯定立體定向放射外科治療對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的基礎(chǔ)上，結(jié)合替莫唑胺化療，通過試驗論證伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療非小細胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效。
　　 目的：
　　 1、基于前期研究基礎(chǔ)上，選擇符合條件的非小細胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者擬進行伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療，對比分析聯(lián)合放化療、單獨伽瑪?shù)吨委熂百が數(shù)堵?lián)合全腦放療間的療效。
　　 2、初步探討伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤

9、的治療效果，觀察聯(lián)合治療的毒副作用，為非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的化療開拓新的思路。
　　 3、根據(jù)實驗初步結(jié)果深化研究，觀察伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的后續(xù)治療效果，包括相關(guān)新發(fā)及并發(fā)疾病。
　　 方法：
　　 肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤是肺癌的晚期表現(xiàn)，治療都是姑息性的，治療是需考慮患者年齡、全身情況、神經(jīng)功能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的情況、病理、有無顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目及部位等。
　　 1、患者一般資料本組患者為20

10、10年1月～2012年6月收治于我院的48例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，術(shù)前肺部明確病理診斷為非小細胞型肺癌，其中鱗癌29例，腺癌19例，（本試驗未選入大細胞未分化癌患者）;男性31例，女性17例;年齡46～70歲，平均年齡為59.4歲。三組患者在性別、年齡、病情嚴重程度等一般資料上均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。
　　 2、納入標準
　　 所有入組患者均符合下列條件:a、影像學(xué)上有可測量的病灶;b、單個腫瘤最大徑不超過4

11、cm;c、明確的非小細胞肺癌病理;d、KPS評分≥70分，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤5個，預(yù)期生存期≥3個月;e、血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。48例患者按照入院順序隨機分為三組（A組、B組和C組），每組16例患者，三組患者在性別、年齡、病情嚴重程度等一般資料上均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。
　　 3、實驗分組
　　 A組:患者為伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療組，即患者在采用伽瑪?shù)哆吘墑┝?2～25 Gy治療的同時采用替莫唑胺治

12、療，具體用量為150 mg/m2/d，d1-5，Q28d×6個周期;
　　 B組:為單獨伽瑪?shù)吨委熃M，即采用伽瑪?shù)哆吘墑┝?2～25 Gy治療;
　　 C組:為伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療組，即患者在采用伽瑪?shù)哆吘墑┝?2～25 Gy治療后繼續(xù)接受全腦放療30 Gy(2Gy×5d/w，3周)。
　　 4、實驗處理
　　 1)圍手術(shù)期治療:三組患者均在圍手術(shù)期常規(guī)予以甘露醇125ml靜脈滴注加口服地塞米松預(yù)防腦水腫治

13、療;出現(xiàn)Ⅲ級及以上毒副反應(yīng)均以對癥治療（脫水及升紅細胞、粒細胞治療）。
　　 2)采用表格、返院、電話、互聯(lián)網(wǎng)進行術(shù)后隨訪，隨訪頻率為每月1次。
　　 3)復(fù)查項目包括:行頭部磁共振平掃、增強及FLAIR掃描，以觀察病灶情況，及T2序列觀察病灶水腫情況;血常規(guī)、肝功能、腎功能評價放療及化療藥物毒副作用。
　　 5、療效評定標準近期臨床療效評價采用WHO的實體瘤療效評價標準，以CT、MRI為評定標準（可測量病灶最大

14、徑變化總和）:CR:可見病變完全消失，超過1個月;PR:腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50％，其他病變無增大，超過1個月;SD:腫瘤兩徑乘積縮小不超過50％，增大不超過25％，持續(xù)超過1個月;PD:一個或多個病變兩徑乘積增大25％以上或出現(xiàn)新病灶。(CR+PR)/總病例數(shù)×100％=有效率;（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100％=腫瘤局部控制率。生存時間定義為從接受腦部放療及口服替莫唑胺到死亡或末次隨訪日期。所有患者均在治療后

15、接受定期隨訪。
　　 6、毒副作用
　　 根據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標準(national cancerinstitute-common toxicity criteria，NCI-CTC)對各種不良事件進行評價，毒副作用按NCI-CTC3.0分級標準評價。
　　 7、統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，三組患者臨床療效比較采用X2檢驗，生存率采用Kaplan-Meier法計算，并繪

16、制生存曲線，生存率顯著性檢驗采用log-rank法進行。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、三組患者臨床療效分別為A組有效率為81.3％，局部控制率為93.7％;B組有效率為43.8％，局部控制率為62.5％;C組有效率為81.3％，局部控制率為93.7％;認為三組間有效率存在差異(X2=6.98，P=0.031）。局部控制率存在差異(X2=7.50，P=0.023)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0

17、5)。
　　 2、全部三組患者均順利完成治療，且均無嚴重毒副作用發(fā)生，其中脫發(fā)(X2=19.81，P＜0.001)、頭痛/頭暈(X2=9.88，P=0.09)、Ⅲ度以上惡心/嘔吐（X2=8.67，P=0.018）、Ⅲ度及以下粒細胞減少癥（X2=8.14，P=0.018）、Ⅲ度及以下血小板減少癥(X2=7.38，P=0.027)，三組間比較存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中C組患者均有脫發(fā)現(xiàn)象，術(shù)后頭痛及頭暈明顯，A組患者毒副反

18、應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度骨髓抑制癥狀，三組患者均無嚴重并發(fā)癥，予以對癥治療后癥狀緩解。
　　 3、截止隨訪日期，比較三組患者生存期及生存率并無明顯差異，Log-rank檢驗顯示，X2=2.29，P=0.318，其中中位生存期分別為10個月、11個月、10個月，因病例數(shù)較少及患者臨床用藥干預(yù)，暫不能評價三種治療方法的遠期療效。
　　 結(jié)論：
　　 1、伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療能有效控制腫瘤進展。
　　 2、伽瑪?shù)堵?lián)合