替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤病例分享

1、替莫唑胺治療乳腺癌晚期腦轉(zhuǎn)移瘤病例分享,,,主訴： 患者：孫**，女，65歲，因“右乳癌術(shù)后放化療后4年，頭痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：2013年6月診斷乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治術(shù)術(shù)后病理(134224):浸潤性導(dǎo)管癌，II級(jí)，2.4*2.3*1.5cm，乳頭、乳暈及切緣未見累及，右側(cè)腋窩下淋巴結(jié)1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，

2、Ki-67(95%)，EGFR(++)。術(shù)后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化療4程，并于2013年11月4日在行胸部局部放療(具體劑量不詳)。,患者基本信息,患者基本信息,輔助檢查：腹部彩超：1.肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)（考慮MT）2.脾囊腫。胸部CT（17Y080114）:兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)影，左側(cè)第4肋骨欠規(guī)則，骨轉(zhuǎn)移可能，左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)胸膜反應(yīng)，左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移瘤可能；左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；輕度脂肪肝，肝

3、右葉可疑低密度。頭顱MR（17Y080103）平掃示:兩側(cè)小腦半球、兩側(cè)額枕葉多發(fā)異常信號(hào)，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤，左放射冠區(qū)梗塞灶。2017.8.1ECT全身骨顯像示：左側(cè)第4肋骨斑片狀放射性濃聚影，骨轉(zhuǎn)移不能排除。,患者基本信息,既往史 2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改良根治術(shù)”。否認(rèn)“高血壓、糖尿病”等慢性病史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，否認(rèn)“藥物、食物”過敏史，2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改

4、良根治術(shù)”。否認(rèn)輸血史，否認(rèn)外傷史，預(yù)防接種史不詳。既往無鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用史，“表柔比星”累計(jì)劑量400mg。查體： KPS 80分，H162cm，W68kg ，BSA 1.71m2，右乳缺如，見長約15cm手術(shù)疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可聞及少許濕性啰音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，無壓痛、反跳痛，未觸及異常包塊，腹水征陰性。四肢肌力肌張力尚正常，雙下肢無浮腫。生理反射存在，病理反射未引出。,宗教信仰,患者為基督教虔誠的信徒

5、建議患者行顱腦轉(zhuǎn)移灶放射治療，并聯(lián)合全身靜脈化療的綜合治療方式?；颊呔芙^放療，經(jīng)多次勸說無效，且患者強(qiáng)烈要求行不脫發(fā)、不影響容貌的治療手段,2009年NCCN指南,,2009年NCCN指南,關(guān)于TMZ在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用,TMZ也于2013年在NCCN第2版小細(xì)胞肺癌指南的更新中被納入可選擇的方案中，尤其推薦于難治型復(fù)發(fā)患者。 2016年NCCN小細(xì)胞肺癌指南的更新中，TMZ的推薦劑量被刪除，提示用藥安全性較好。,,治療,但仍無關(guān)

6、于TMZ在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療中應(yīng)用的報(bào)道及大量臨床研究。故經(jīng)科室討論，及患者及患者家屬知情同意后，于2018-08-15始予以“長春瑞濱40mg D1、8+順鉑40mg D2-4”聯(lián)合“替莫唑胺200mg 口服 QD9-14”化療，并予以來曲唑內(nèi)分泌治療、帕米磷酸抗骨溶解。,,影像學(xué)結(jié)果對(duì)比,,影像學(xué)結(jié)果對(duì)比,,影像學(xué)結(jié)果對(duì)比,,影像學(xué)結(jié)果對(duì)比,影像學(xué)結(jié)果對(duì)比,,,,腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物,,,療效評(píng)價(jià),影像學(xué)資料對(duì)比，患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較

7、治療前明顯縮小，評(píng)價(jià)PR?；颊哳^痛癥狀較前明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。,不良反應(yīng),聯(lián)合NP方案靜脈化療期間患者出現(xiàn)輕微惡心、納差癥狀無明顯骨髓抑制無頭痛、無明顯脫發(fā)。,替 莫 唑 胺,替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一個(gè)新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機(jī)體能廣泛分布。商品名為Temodal。美國FDA于1999年8月批準(zhǔn)替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性GBM或間變性星形細(xì)胞瘤。,替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪類藥物,替莫唑胺是

8、第二代咪唑四嗪類前藥的一個(gè)新成員,口服TMZ后因其分子量適中具有脂溶性，因此能通過血腦屏障，能迅速完全被吸收，1h血藥濃度達(dá)最高峰。在pH >7.0的環(huán)境中，替莫唑胺可轉(zhuǎn)化為MTICMTIC可自發(fā)降解為AIC和甲基化重鹽離子 甲基化重鹽離子屬反應(yīng)性親核藥物，可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成途徑的中間產(chǎn)物，最終將形成核酸,生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-

9、酰胺］ （MTIC）,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪類藥物,,AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，經(jīng)腎臟排泄,甲基化重氮陽離子,,,替莫唑胺具有明顯的優(yōu)勢,由于生理環(huán)境的pH值在7.35 ~ 7.45之間變化，因此替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為具有活性的烷化劑,替莫唑胺通過 DNA 甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用,DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮

10、陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,替莫唑胺作用機(jī)制示意圖,SPRI, data on file,替莫唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征,口服生物利用度：100%迅速完全吸收 達(dá)峰時(shí)間 ( Tmax) = 0.39 ~ 1.33 h可透過血腦屏障腦脊液:血漿 = 28 ~ 30%快速排泄，重復(fù)用藥無蓄積作用半衰期（t½ ）= 1.8 h,口服方便，生物利

11、用度接近100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,重復(fù)用藥，無蓄積性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度,Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat

12、 Rev 1997;23:35-61.,有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶,SPRI, data on file,替莫唑胺的安全性,非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率?6% ）惡心與嘔吐輕中度，呈自限性標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制頭痛常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性無脫發(fā)良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng),SPRI, data on file,替莫唑胺的安全性,血液學(xué)不

13、良反應(yīng)輕中度骨髓抑制 容易處理，在 7 ~ 10 天內(nèi)恢復(fù)最低點(diǎn)于每 28 天周期的第 21 ~ 28 天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥 ± 中性粒細(xì)胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為 7%,替莫唑胺耐受性良好,最常見的血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率僅7%