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文檔簡介
1、替莫唑胺治療乳腺癌晚期腦轉移瘤病例分享,,,主訴: 患者:孫**,女,65歲,因“右乳癌術后放化療后4年,頭痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史:2013年6月診斷乳腺癌,外院在全麻下行右乳癌改良根治術術后病理(134224):浸潤性導管癌,II級,2.4*2.3*1.5cm,乳頭、乳暈及切緣未見累及,右側腋窩下淋巴結1/22(+),IHC(113083):ER(+),PR(-),Her-2(-),P53(+++),
2、Ki-67(95%),EGFR(++)。術后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化療4程,并于2013年11月4日在行胸部局部放療(具體劑量不詳)。,患者基本信息,患者基本信息,輔助檢查:腹部彩超:1.肝內多發(fā)實性結節(jié)(考慮MT)2.脾囊腫。胸部CT(17Y080114):兩肺多發(fā)結節(jié)影,考慮轉移,縱隔淋巴結影,左側第4肋骨欠規(guī)則,骨轉移可能,左側胸腔積液,兩側胸膜反應,左側胸膜轉移瘤可能;左側腎上腺轉移;輕度脂肪肝,肝
3、右葉可疑低密度。頭顱MR(17Y080103)平掃示:兩側小腦半球、兩側額枕葉多發(fā)異常信號,結合病史考慮轉移瘤,左放射冠區(qū)梗塞灶。2017.8.1ECT全身骨顯像示:左側第4肋骨斑片狀放射性濃聚影,骨轉移不能排除。,患者基本信息,既往史 2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改良根治術”。否認“高血壓、糖尿病”等慢性病史,否認“肝炎、結核”等傳染病史,否認“藥物、食物”過敏史,2013年6月在宿州市立醫(yī)院行“右乳腺癌改
4、良根治術”。否認輸血史,否認外傷史,預防接種史不詳。既往無鎮(zhèn)痛藥物應用史,“表柔比星”累計劑量400mg。查體: KPS 80分,H162cm,W68kg ,BSA 1.71m2,右乳缺如,見長約15cm手術疤痕,愈合可,左下肺呼吸音低,可聞及少許濕性啰音。腹平軟,肝脾肋下未觸及,無壓痛、反跳痛,未觸及異常包塊,腹水征陰性。四肢肌力肌張力尚正常,雙下肢無浮腫。生理反射存在,病理反射未引出。,宗教信仰,患者為基督教虔誠的信徒
5、建議患者行顱腦轉移灶放射治療,并聯(lián)合全身靜脈化療的綜合治療方式?;颊呔芙^放療,經多次勸說無效,且患者強烈要求行不脫發(fā)、不影響容貌的治療手段,2009年NCCN指南,,2009年NCCN指南,關于TMZ在腦轉移瘤治療中的應用,TMZ也于2013年在NCCN第2版小細胞肺癌指南的更新中被納入可選擇的方案中,尤其推薦于難治型復發(fā)患者。 2016年NCCN小細胞肺癌指南的更新中,TMZ的推薦劑量被刪除,提示用藥安全性較好。,,治療,但仍無關
6、于TMZ在乳腺癌腦轉移瘤治療中應用的報道及大量臨床研究。故經科室討論,及患者及患者家屬知情同意后,于2018-08-15始予以“長春瑞濱40mg D1、8+順鉑40mg D2-4”聯(lián)合“替莫唑胺200mg 口服 QD9-14”化療,并予以來曲唑內分泌治療、帕米磷酸抗骨溶解。,,影像學結果對比,,影像學結果對比,,影像學結果對比,,影像學結果對比,影像學結果對比,,,,腫瘤標志物,腫瘤標志物,,,療效評價,影像學資料對比,患者顱內轉移灶較
7、治療前明顯縮小,評價PR?;颊哳^痛癥狀較前明顯改善,生活質量明顯提高。,不良反應,聯(lián)合NP方案靜脈化療期間患者出現(xiàn)輕微惡心、納差癥狀無明顯骨髓抑制無頭痛、無明顯脫發(fā)。,替 莫 唑 胺,替莫唑胺(Temozolomide,TMZ),是一個新型口服的廣譜抗腫瘤藥,毒性低,在機體能廣泛分布。商品名為Temodal。美國FDA于1999年8月批準替莫唑胺治療復發(fā)性GBM或間變性星形細胞瘤。,替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪類藥物,替莫唑胺是
8、第二代咪唑四嗪類前藥的一個新成員,口服TMZ后因其分子量適中具有脂溶性,因此能通過血腦屏障,能迅速完全被吸收,1h血藥濃度達最高峰。在pH >7.0的環(huán)境中,替莫唑胺可轉化為MTICMTIC可自發(fā)降解為AIC和甲基化重鹽離子 甲基化重鹽離子屬反應性親核藥物,可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成途徑的中間產物,最終將形成核酸,生理 pH 條件下,替莫唑胺可自發(fā)轉化為[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-
9、酰胺] (MTIC),Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪類藥物,,AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ,經腎臟排泄,甲基化重氮陽離子,,,替莫唑胺具有明顯的優(yōu)勢,由于生理環(huán)境的pH值在7.35 ~ 7.45之間變化,因此替莫唑胺可自發(fā)轉化為具有活性的烷化劑,替莫唑胺通過 DNA 甲基化發(fā)揮細胞毒作用,DNA甲基化是替莫唑胺產生細胞毒作用的主要機制:甲基化重氮
10、陽離子是一種活性甲基化化合物,能夠將甲基轉移到DNA上,引起DNA蓄積性損傷,并最終經細胞凋亡導致細胞死亡。,替莫唑胺作用機制示意圖,SPRI, data on file,替莫唑胺的藥代動力學特征,口服生物利用度:100%迅速完全吸收 達峰時間 ( Tmax) = 0.39 ~ 1.33 h可透過血腦屏障腦脊液:血漿 = 28 ~ 30%快速排泄,重復用藥無蓄積作用半衰期(t½ )= 1.8 h,口服方便,生物利
11、用度接近100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,重復用藥,無蓄積性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,該研究也提示:腫瘤病灶內濃度顯著高于正常腦組織內濃度,Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat
12、 Rev 1997;23:35-61.,有效透過血腦屏障,迅速進入腦脊液,直達腫瘤病灶,SPRI, data on file,替莫唑胺的安全性,非血液學不良反應惡心、嘔吐和頭痛最為常見(發(fā)生率?6% )惡心與嘔吐輕中度,呈自限性標準止吐治療容易控制頭痛常見于多數(shù)患者,但未判定與治療用藥的因果關系無中樞神經系統(tǒng)毒性無脫發(fā)良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應,SPRI, data on file,替莫唑胺的安全性,血液學不
13、良反應輕中度骨髓抑制 容易處理,在 7 ~ 10 天內恢復最低點于每 28 天周期的第 21 ~ 28 天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(DLT):血小板減少癥 ± 中性粒細胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學毒性發(fā)生率僅為 7%,替莫唑胺耐受性良好,最常見的血液學毒性:血小板減少癥、中性粒細胞減少癥通常在1-2周內迅速恢復未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學毒性發(fā)生率僅7%
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