利多卡因微乳的制備工藝及體外經(jīng)皮滲透的研究.pdf

1、利多卡因(Lidocaine)又名塞羅卡因(Xylocaine)，可用于多種形式的局部麻醉，是酰胺型局麻藥，具有起效快、粘膜穿透性及擴(kuò)散性強(qiáng)、作用時間長的優(yōu)點(diǎn)。每次用藥可維持1～2小時，安全范圍較大且刺激性較小，局部血管擴(kuò)張作用不明顯。目前常用的表面麻醉利多卡因制劑是復(fù)方利多卡因乳膏，這種制劑的缺點(diǎn)是起效時間比較慢，并且需要同時注射利多卡因浸潤麻醉才能達(dá)到較好的效果。其中的丙胺卡因還可能引起正鐵血紅蛋白血癥和接觸性過敏。另外還有利多卡因

2、凝膠和利多卡因酊劑，缺點(diǎn)都是起效時間慢，經(jīng)皮滲透效果不夠理想。 微乳(microemulsion，ME)是水、油、表面活性劑及助表面活性劑所組成的一均相，各向同性，為透明或半透明的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。只要四種成分比例合適，即可自發(fā)形成，不需加熱,工藝簡單。本文選擇微乳液型藥物載體做為利多卡因表面麻醉劑的載體，建立利多卡因微乳透皮給藥系統(tǒng)，可以增大利多卡因的溶解度，增加利多卡因的皮膚滲透能力，縮短起效時間。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，利多卡因微乳

3、透皮給藥系統(tǒng)安全性高，穩(wěn)定性較好，透皮效果好，若將其研制為表面麻醉劑，推測其具有起效時間快，無毒副作用且局麻效果好的優(yōu)點(diǎn)。 本文的具體工作和結(jié)論如下： 1.利多卡因微乳的制備工藝研究 1.1油相對空白微乳成乳的影響 利多卡因易溶于肉豆蔻酸異丙酯，油酸，油酸乙酯，選用這三種油相分別制備成空白微乳，考察其對微乳形成的影響。結(jié)論：不同油相的加入量無顯著性差異。說明IPM，油酸，油酸乙酯對形成空白微乳無顯著性差異

4、，均可以做空白微乳的油相。根據(jù)文獻(xiàn)我們選用了透皮效果比較好的IPM做為利多卡因微乳的油相。 1.2表面活性劑與助表面活性劑對微乳成乳的影響 表面活性劑與助表面活性劑在微乳的制備過程中具有重要的作用，具有增溶、乳化，并能起到穩(wěn)定劑的作用。本文以粒徑和電位為評價指標(biāo)，考察吐溫80做S，乙醇做COS；Labrasol做S，PlurolOleiqueCC497做COS分別與IPM混合后對空白微乳和利多卡因微乳粒徑及電位的影響，結(jié)

5、果Labrasol/Plurol制得的微乳平均粒徑均為50-100nm之間，電鏡下觀察為顆粒均勻的微乳，平均電位在3.1mv。 1.3偽三元相圖法對利多卡因微乳的成乳考察 微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑4個體系組成，本文采用偽三元相圖，即以水相、油相及一定比例的S/COS混合物為3個頂點(diǎn)，相當(dāng)于正四面體相圖的一系列剖面。把不同油相，不同水相，不同S/COS比例的偽三元相圖相互比較，可看出各因素對微乳形成區(qū)域

6、的影響。結(jié)果S/COS=3時，微乳區(qū)面積數(shù)值=1743，最大。 1.45％利多卡因微乳的制備 根據(jù)粒徑測試和電鏡分析，最后選擇IPM為15％，水為40％，Labrasol為33.75％，Plurol為11.25％作為利多卡因微乳的比例。制得的5％利多卡因微乳澄清透明，并有微蘭色的乳光出現(xiàn)，電鏡下觀察分布均勻，粒徑測定結(jié)果在50～100nm之間，zeta電位為3.2mv。 2.利多卡因微乳含量測定與穩(wěn)定性考察

7、 2.1HPLC測定利多卡因微乳中利多卡因含量方法的建立 對HPLC測定利多卡因含量進(jìn)行方法學(xué)考察，確定檢測條件為色譜柱為Nova-PakC18分析柱(4.6mm×250mm，4μl)；流動相為冰醋酸溶液(冰醋酸5ml加水500ml，三乙胺調(diào)PH至3.4)-甲醇(18∶82)；檢測波長：254nm；流速1ml·min-1；柱溫：室溫AUFS0.02；進(jìn)樣量20μl。結(jié)果表明：利多卡因色譜圖的保留時間tR值為3.91min。此方

8、法簡便準(zhǔn)確，適合作為利多卡因微乳皮膚滲透率的測定。 2.2利多卡因微乳的穩(wěn)定性考察 影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和室溫留樣考察結(jié)果表明，本品在強(qiáng)光照射，高溫條件80℃下放置10d，其有關(guān)物質(zhì)略有變化溶液變渾濁，低溫條件(0～-4℃)下有利多卡因析出，恢復(fù)正常室溫又變澄清。其他性狀和內(nèi)在質(zhì)量等各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。 3.利多卡因微乳體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 3.1利多卡因微乳與利多卡因酊劑的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 采用

9、改良的Franz擴(kuò)散池，以大鼠腹部皮膚為試驗(yàn)皮膚、含5％乙醇的PBS溶液為接受液，研究利多卡因微乳與利多卡因酊劑的透皮性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利多卡因微乳與利多卡因酊劑表觀透皮系數(shù)(Kp×105)分別為2833.13±1.53、703.74±2.19。利多卡因微乳的Kp值是利多卡因酊劑的4.03倍。說明利多卡因微乳比利多卡因酊劑更適用于作為透皮吸收制劑。 3.2利多卡因微乳不同含藥量的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 采用改良的Franz擴(kuò)散池，

10、以人體異體皮膚為試驗(yàn)皮膚、含5％乙醇的PBS溶液為接受液，研究利多卡因微乳不同含藥量的透皮性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2.5％利多卡因微乳與5％利多卡因微乳表觀透皮系數(shù)(Kp×105)分別為714.76±6.71、753.17±8.43。5％利多卡因微乳的Kp值是2.5％利多卡因微乳的1.05倍。說明5％利多卡因微乳比2.5％利多卡因微乳更適用于作為透皮吸收制劑。 3.3利多卡因微乳與復(fù)方利多卡因乳膏的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 采用改良的Fr

11、anz擴(kuò)散池，以人體異體皮膚為試驗(yàn)皮膚、含5％乙醇的PBS溶液為接受液，研究利多卡因微乳與復(fù)方利多卡因乳膏的透皮性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利多卡因微乳與復(fù)方利多卡因乳膏表觀透皮系數(shù)(Kp×105)分別為714.73±6.69、569.80±9.53。利多卡因微乳的Kp值是復(fù)方利多卡因乳膏的1.25倍。說明利多卡因微乳比復(fù)方利多卡因乳膏更適用于作為透皮吸收制劑。 4.利多卡因微乳皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利多卡因本身安全性