基于基因芯片表達譜的癌癥預后元分析方法研究.pdf

1、大多數(shù)癌癥芯片數(shù)據(jù)研究關注的是識別特異組織癌細胞的分子特性。最近，科研工作者開始利用基因芯片數(shù)據(jù)，研究特異組織癌細胞的預后特性，但關于普遍的腫瘤預后的分子生物學機制仍待研究。本文在現(xiàn)有研究成果之上，使用元分析(meta-analysis)手段研究多種腫瘤數(shù)據(jù)源的信號共發(fā)生的幾率。 本文首先通過研究特異組織腫瘤亞型間的共同表達調控信號，研究多源數(shù)據(jù)元分析方法。論文修正現(xiàn)有的元分析方法：基于不同數(shù)據(jù)源的有序基因列表秩打分(RS)算法

2、。利用實際表達芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RS與“一對多”(0VA)或“一對一”(OVO)比對結合，是分析多源數(shù)據(jù)的有效方法。論文還通過有效聚類說明，6個獨立實驗的白血病亞型問的信號差異強于芯片系統(tǒng)間差異信號。 論文探討了跨臨床表征的癌癥共同分子機制的存在性，并研究發(fā)現(xiàn)這一共性的方法。我們創(chuàng)造性地設立了模式匹配(Meta-Analysis Pattern Matches)元分析概念。在分析了白血病、惡性間皮瘤和兩個獨立乳腺癌共四個基因芯片數(shù)據(jù)

3、后，發(fā)現(xiàn) 42 個基因在不同癌癥病人的治療結果分組比對中都顯示了一致的差異表達。這些基因不但證實了跨臨床表征的癌癥共同分子機制的存在性，而且是已公布的候選通用預后標志(universal prognostic markers)基因的補充。 為了定量地測定與治療結果相關的不同表型癌癥間的共同分子機制，論文進一步研究并提出了新的更成熟的統(tǒng)計算法——排序的基因列表的相似性打分算法(Similarities of Ordered Gen

4、e List-SOGL)。SOGL算法的核心思想是不依賴于某個單一數(shù)據(jù)集中顯著的差異表達的效應量，而是關注多實驗中一致的差異表達的效應量。該算法基于有序基因列表的排序，賦予越位于排序列表兩端的基因越高的權重，累加權重的打分揭示了有序基因列表問的相似性。與其它元分析算法比較，它尤其敏感于差異表達排序相似但有序基因列表本身的差異表達不明顯的情況。在分析了五個獨立的臨床數(shù)據(jù)源后(惡性間皮瘤、神經(jīng)膠質瘤、前列腺癌和兩個獨立乳腺癌)，我們從10對

5、可能的成雙比對中檢測到5對顯著相似的有序基因列表。為了說明算法的敏感性，以上5個被分析的數(shù)據(jù)集中包括無顯著表達基因的數(shù)據(jù)集。 研究目標是從大規(guī)模芯片數(shù)據(jù)中統(tǒng)計保守的癌癥預后標志基因。不包含顯著差異達基因的數(shù)據(jù)集產(chǎn)生的有序基因列表間的相似結果往往令人質疑：這樣找到的標志基因是否能提高預后效果?因此，在SOGL，的基礎上，論文將現(xiàn)有的兩兩比對算法擴展為多序列比對。我們發(fā)現(xiàn)前列腺癌存活、惡性間皮瘤復發(fā)和神經(jīng)膠質瘤存活所對應的3條有序基

6、因列表之間顯著相似。隨后，我們選用排序列表相似性打分為支持向量機(SVM)算法的變量提取算法，發(fā)現(xiàn)導致3條有序基因列表相似的13個標志基因能夠提高原始數(shù)據(jù)集的預后判別準確率。有臨床意義的是，這組標志基因中的12個基因與血管增生調控(regulation ofangiogeesis)有關，并且能夠準確地預測成人T細胞白血病人的治療后效果。13個標志基因中的12個涉及血管增生及其調控和組裝的基因是MDK、CPE、POSTN、COL4A1、C

7、OLllA1、COLlA2、COL5A2、IGFBP3、FN1、ANXA2、BGN和PTGDS。該結果提示細胞外的基質蛋白的破壞是血管新生相關的癌癥入侵和轉移的重要因素。 最后，我們開發(fā)了SOGL算法的軟件包-OrderedList。該軟件包與流行的生物信息學世界共享軟件工具集R/Bioconductor兼容。它是一個元分析基因表達芯片數(shù)據(jù)的工具，主要用于從包括微妙變化的多個數(shù)據(jù)集中識別穩(wěn)定可重復的信號。除了統(tǒng)計度量外，該軟件包