基于基因芯片表達(dá)譜的癌癥預(yù)后元分析方法研究.pdf

1、大多數(shù)癌癥芯片數(shù)據(jù)研究關(guān)注的是識別特異組織癌細(xì)胞的分子特性。最近，科研工作者開始利用基因芯片數(shù)據(jù)，研究特異組織癌細(xì)胞的預(yù)后特性，但關(guān)于普遍的腫瘤預(yù)后的分子生物學(xué)機(jī)制仍待研究。本文在現(xiàn)有研究成果之上，使用元分析(meta-analysis)手段研究多種腫瘤數(shù)據(jù)源的信號共發(fā)生的幾率。 本文首先通過研究特異組織腫瘤亞型間的共同表達(dá)調(diào)控信號，研究多源數(shù)據(jù)元分析方法。論文修正現(xiàn)有的元分析方法：基于不同數(shù)據(jù)源的有序基因列表秩打分(RS)算法

2、。利用實(shí)際表達(dá)芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RS與“一對多”(0VA)或“一對一”(OVO)比對結(jié)合，是分析多源數(shù)據(jù)的有效方法。論文還通過有效聚類說明，6個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的白血病亞型問的信號差異強(qiáng)于芯片系統(tǒng)間差異信號。 論文探討了跨臨床表征的癌癥共同分子機(jī)制的存在性，并研究發(fā)現(xiàn)這一共性的方法。我們創(chuàng)造性地設(shè)立了模式匹配(Meta-Analysis Pattern Matches)元分析概念。在分析了白血病、惡性間皮瘤和兩個(gè)獨(dú)立乳腺癌共四個(gè)基因芯片數(shù)據(jù)

3、后，發(fā)現(xiàn) 42 個(gè)基因在不同癌癥病人的治療結(jié)果分組比對中都顯示了一致的差異表達(dá)。這些基因不但證實(shí)了跨臨床表征的癌癥共同分子機(jī)制的存在性，而且是已公布的候選通用預(yù)后標(biāo)志(universal prognostic markers)基因的補(bǔ)充。 為了定量地測定與治療結(jié)果相關(guān)的不同表型癌癥間的共同分子機(jī)制，論文進(jìn)一步研究并提出了新的更成熟的統(tǒng)計(jì)算法——排序的基因列表的相似性打分算法(Similarities of Ordered Gen

4、e List-SOGL)。SOGL算法的核心思想是不依賴于某個(gè)單一數(shù)據(jù)集中顯著的差異表達(dá)的效應(yīng)量，而是關(guān)注多實(shí)驗(yàn)中一致的差異表達(dá)的效應(yīng)量。該算法基于有序基因列表的排序，賦予越位于排序列表兩端的基因越高的權(quán)重，累加權(quán)重的打分揭示了有序基因列表問的相似性。與其它元分析算法比較，它尤其敏感于差異表達(dá)排序相似但有序基因列表本身的差異表達(dá)不明顯的情況。在分析了五個(gè)獨(dú)立的臨床數(shù)據(jù)源后(惡性間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌和兩個(gè)獨(dú)立乳腺癌)，我們從10對

5、可能的成雙比對中檢測到5對顯著相似的有序基因列表。為了說明算法的敏感性，以上5個(gè)被分析的數(shù)據(jù)集中包括無顯著表達(dá)基因的數(shù)據(jù)集。 研究目標(biāo)是從大規(guī)模芯片數(shù)據(jù)中統(tǒng)計(jì)保守的癌癥預(yù)后標(biāo)志基因。不包含顯著差異達(dá)基因的數(shù)據(jù)集產(chǎn)生的有序基因列表間的相似結(jié)果往往令人質(zhì)疑：這樣找到的標(biāo)志基因是否能提高預(yù)后效果?因此，在SOGL，的基礎(chǔ)上，論文將現(xiàn)有的兩兩比對算法擴(kuò)展為多序列比對。我們發(fā)現(xiàn)前列腺癌存活、惡性間皮瘤復(fù)發(fā)和神經(jīng)膠質(zhì)瘤存活所對應(yīng)的3條有序基

6、因列表之間顯著相似。隨后，我們選用排序列表相似性打分為支持向量機(jī)(SVM)算法的變量提取算法，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致3條有序基因列表相似的13個(gè)標(biāo)志基因能夠提高原始數(shù)據(jù)集的預(yù)后判別準(zhǔn)確率。有臨床意義的是，這組標(biāo)志基因中的12個(gè)基因與血管增生調(diào)控(regulation ofangiogeesis)有關(guān)，并且能夠準(zhǔn)確地預(yù)測成人T細(xì)胞白血病人的治療后效果。13個(gè)標(biāo)志基因中的12個(gè)涉及血管增生及其調(diào)控和組裝的基因是MDK、CPE、POSTN、COL4A1、C

7、OLllA1、COLlA2、COL5A2、IGFBP3、FN1、ANXA2、BGN和PTGDS。該結(jié)果提示細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白的破壞是血管新生相關(guān)的癌癥入侵和轉(zhuǎn)移的重要因素。 最后，我們開發(fā)了SOGL算法的軟件包-OrderedList。該軟件包與流行的生物信息學(xué)世界共享軟件工具集R/Bioconductor兼容。它是一個(gè)元分析基因表達(dá)芯片數(shù)據(jù)的工具，主要用于從包括微妙變化的多個(gè)數(shù)據(jù)集中識別穩(wěn)定可重復(fù)的信號。除了統(tǒng)計(jì)度量外，該軟件包