從分子結構信息預測藥物的血漿蛋白結合率.pdf

1、大多數(shù)藥物經(jīng)吸收進入血液循環(huán)后會不同程度地與血漿蛋白(主要是白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白)結合,形成可逆的藥物一蛋白復合物。藥物與蛋白形成復合物后不易穿透毛細血管壁、血腦屏障及腎小球等多種生物膜,不能發(fā)揮藥理活性,也不被代謝和消除,但是復合物可作為一種藥物貯庫,當游離型藥物被代謝消除而濃度降低時,結合型藥物可釋放出游離型藥物。所以,藥物與蛋白質的結合強弱,與藥物分布、代謝和消除等藥物動力學性質、藥物的藥效和毒性大小密切相關。研究藥物

2、的血漿蛋白結合率是藥物動力學與臨床藥理學的重要內(nèi)容。人們研究藥物與蛋白的結合情況大多通過實驗的方法,但實驗一般都費時費力。所以,近來越來越多研究工作者嘗試從分子結構信息預測藥物的血漿蛋白結合率。本論文分別研究了預測頭孢菌素類藥物、喹諾酮類藥物、B—受體阻斷劑、口山酮類藥物與人血漿蛋白結合能力的模型。還研究了從分子結構參數(shù)預測幾種分子結構差異較大藥物與人血漿蛋白結合率的模型,以及幾種分子結構差異較大的藥物的牛血漿白蛋白結合率的模型,目的是

3、為高通量篩選新藥提供一種預測藥物血漿蛋白結合率的方法。藥物與血漿蛋白結合的主要作用力有氫鍵、疏水鍵和離子鍵,本文選用了與這些作用力密切相關的理論結構參數(shù)如分子量(MW)、分子體積(V)、分子極性表面積(PSA)、酸堿指示變量(Ⅰ)和解離常數(shù)(pka)來建立預測藥物血漿蛋白結合能力的模型。根據(jù)形成氫鍵時的作用不同,本文將通常的分子極性表面積PSA分成兩部分:氫鍵給體的表面積(SH)和氫鍵受體的表面積(So,N)。本文所選用的分子結構參數(shù)V