非布索坦及其中間體的合成研究.pdf

1、非布索坦是第一個全新型高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制藥。于2009年2月13日經(jīng)美國FDA批準上市，日本武田制藥有限工司生產(chǎn)(商品名ULORIC)。本文在查閱大量文獻的基礎上，選擇對羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過氰基化，硫代乙?；?，環(huán)合，甲酰基化，氰基化，醚化和水解得到最終產(chǎn)物非布索坦。該路線簡單，原料易得，條件溫和，產(chǎn)率較高。
　　 第一步選擇對羥基苯甲醛和鹽酸羥胺進行反應，首先形成中間體肟，再脫水得到對羥基苯腈。經(jīng)過實驗優(yōu)化

2、得到最優(yōu)條件。
　　 第二步利用對羥基苯腈和硫代甲?；噭┖铣蓪αu基硫代苯甲酰胺。選擇三種不同的方法進行實驗，對比之后得到最佳反應條件。
　　 第三步是第二步產(chǎn)物與2-氯乙酰乙酸乙酯進行環(huán)合，得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，經(jīng)過多次的嘗試，得到最優(yōu)的反應條件。
　　 第四步是利用烏洛托品和多聚甲醛分別對中間體進行甲酰化反應，通過對比兩者實驗，最終得到最佳的反應條件。
　　 第五步是選

3、擇溴代異丁烷與中間體中的酚羥基進行取代反應，形成中間體2-(3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，經(jīng)過多次試驗，得到最優(yōu)配比。
　　 第六步與第一步類似，第五步產(chǎn)品進行氰基化反應得到產(chǎn)品，通過多次實驗，得到最佳反應條件。
　　 第七步是酯的水解。在堿性條件下水解后進行酸析，即得到最終產(chǎn)物非布索坦，再進行重結(jié)晶，得到純品。
　　 通過實驗研究得到較為理想和成熟的路線，實驗共七步，各步收率均較高