非布索坦及其中間體的合成研究.pdf

1、非布索坦是第一個(gè)全新型高效非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制藥。于2009年2月13日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，日本武田制藥有限工司生產(chǎn)(商品名ULORIC)。本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選擇對(duì)羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過氰基化，硫代乙?；h(huán)合，甲?；?，氰基化，醚化和水解得到最終產(chǎn)物非布索坦。該路線簡(jiǎn)單，原料易得，條件溫和，產(chǎn)率較高。
　　 第一步選擇對(duì)羥基苯甲醛和鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)，首先形成中間體肟，再脫水得到對(duì)羥基苯腈。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化

2、得到最優(yōu)條件。
　　 第二步利用對(duì)羥基苯腈和硫代甲?；噭┖铣蓪?duì)羥基硫代苯甲酰胺。選擇三種不同的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)比之后得到最佳反應(yīng)條件。
　　 第三步是第二步產(chǎn)物與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合，得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，經(jīng)過多次的嘗試，得到最優(yōu)的反應(yīng)條件。
　　 第四步是利用烏洛托品和多聚甲醛分別對(duì)中間體進(jìn)行甲?；磻?yīng)，通過對(duì)比兩者實(shí)驗(yàn)，最終得到最佳的反應(yīng)條件。
　　 第五步是選

3、擇溴代異丁烷與中間體中的酚羥基進(jìn)行取代反應(yīng)，形成中間體2-(3-甲?；?4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，經(jīng)過多次試驗(yàn)，得到最優(yōu)配比。
　　 第六步與第一步類似，第五步產(chǎn)品進(jìn)行氰基化反應(yīng)得到產(chǎn)品，通過多次實(shí)驗(yàn)，得到最佳反應(yīng)條件。
　　 第七步是酯的水解。在堿性條件下水解后進(jìn)行酸析，即得到最終產(chǎn)物非布索坦，再進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品。
　　 通過實(shí)驗(yàn)研究得到較為理想和成熟的路線，實(shí)驗(yàn)共七步，各步收率均較高