頭孢美唑及其中間體7-MAC的合成工藝研究.pdf

1、頭孢美唑(Cefmetazole)由日本三共公司和美國厄普約翰公司開發(fā)，是一種半合成頭霉素，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌均有較好的抗菌活性。頭孢美唑對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定，耐受性好，副作用小，適應癥廣。其抗吲哚陽性變形桿菌、沙雷氏菌屬、革蘭氏陰性桿菌（包括脆弱類桿菌）大腸桿菌、克雷伯菌屬活性強于第一代頭孢菌素。屬于第二代頭孢菌素類抗生素。臨床上用于治療肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、泌尿系感染等。
　　 頭孢

2、美唑，化學名稱：(6R，7S)-7-[[[（氰甲基）硫]乙?；鵠氨基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子母核的7位有一個氨基和甲氧基。
　　 7-MAC，化學名稱：(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯，是頭

3、孢美唑、頭孢替坦、頭孢米諾等頭霉素類抗生素的重要中間體。
　　 目的：研究頭孢美唑及其重要中間體(7-MAC)的合成工藝。
　　 方法：以7-甲硫亞胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯（化合物1）為原料，在三苯基膦的作用下，與三氯化鋁、甲醇和碳酸氫鈉的混合溶液反應，合成(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑

4、-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯（化合物2，7-MAC），收率達84％。該產品的合成為頭孢美唑的合成奠定了基礎。
　　 化合物2(7-MAC)與2-氰甲硫基乙酰氯反應，合成中問體(6R，7S)-7-眥（氰甲基）硫]乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯

5、(化合物3)。然后，化合物3在三氯化鋁和苯甲醚的作用下，水解生成(6R，7S)-7-眥（氰甲基）硫]乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（化合物4），總收率達69.8％。
　　 結果：以7-甲硫亞胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯

6、（化合物1）為原料，合成了重要的中間體2(7-MAC)，并最終成功合成了頭孢美唑（化合物4）。
　　 結論：
　　 1．在化合物2的合成中，詳細考察了①三苯基膦用量和三氯化鋁用量對收率的影響，確定了三苯基膦與三氯化鋁的的最佳投料比為3.0：1.0eq。②水洗時攪拌速度對產品主要雜質S產生的影響，確定了攪拌轉速在100r/min～120r/min時，可以有效的控制主要雜質S的生成。經HPLC檢測主要雜質S的含量在0.2％以

7、內，產品純度達98.9％，反應收率達87％。
　　 2．化合物3的合成中，考察了不同堿對反應收率的影響，并最終確定了吡啶最適合本反應。確定了吡啶的最佳投料量為3.7eq.。確定了最佳反應溫度為-10～-15℃?？疾炝硕燃淄闈饪s體積對反應的影響。得到了晶粒小，適合于下一步應用的化合物3，收率達89.5％。
　　 3．化合物4的合成中，考察了不同水解催化劑對反應的影響，最終確定了三氯化鋁/苯甲醚最適合本反應。確定了催化劑用