遺傳印記效應檢驗及基于單倍型推斷Hardy-Weinberg平衡律檢驗的統(tǒng)計方法研究.pdf

1、目的: 越來越多的研究顯示一個個體的同源染色體（或相應的一對等位基因）因分別來自其父方或母方，而出現功能上的差異，因此當它們其一發(fā)生改變時，所形成的表型也有不同，這種現象稱為遺傳印記。對于二等位基因標記位點，C-PAT(combined parental-asymmetry test)方法是一種檢驗效能較高的檢驗定性性狀遺傳印記效應的方法。但是，該方法只利用了核心家庭中患病小孩的信息，而無法利用正常小孩的信息。本文通過合并核心家庭中正常

2、小孩信息構造出新的統(tǒng)計量，充分利用所得到的家庭成員基因信息對遺傳印記進行檢驗。另外，對于多位點相(phase)未知的基因型數據，單倍型推斷起著重要的作用。在病例-對照研究中，人們已提出了單倍型與疾病的關聯分析方法，但這些方法都要求多位點上的單倍型頻率滿足Hardy-Weinberg平衡律(HWE)。目前，檢驗基于單倍型Hardy-Weinberg平衡律是否成立的常用方法是擬合優(yōu)度檢驗。然而，當位點數目增加時，該方法的自由度將會急劇增加，

3、從而大大地影響其檢驗效能。
　　 方法:
　　 (1)對于定性性狀的遺傳印記檢驗方法，當父、母親基因型都不缺失時，作者提出了 PATu(parental-asymmetry test with both parents byincorporating unaffected children)檢驗方法。該方法將核心家庭中所有患病小孩與正常小孩的信息合并到檢驗中來。當父、母中有一人的基因型缺失時，作者提出了1-PATu(pa

4、rental-asymmetry test with one parent byincorporating unaffected children)檢驗方法。將PATu與-PATu方法進行合并，作者構造出C-PATu統(tǒng)計量，C-PATu方法既適用于父、母親基因型都不缺失的家庭數據又適用于父、母中有一人的基因型缺失的家庭數據。
　　 (2)分別引入Niu模型（NM模型）與親緣系數模型（IM模型），該兩種模型都各有一個用于衡量HWE

5、是否成立的參數。另外，根據所收集到的樣本數據建立觀察數據的似然函數與對應模型下完整數據的似然函數。為了估計參數，分別用EM算法與ECM算法進行極大似然估計，進而，建立基于NM模型的似然比統(tǒng)計量LRT1與基于IM模型的LRT2統(tǒng)計量，用于檢驗基于單倍型的HWE是否成立。
　　 結果:
　　 (1)模擬研究顯示C-PATu統(tǒng)計量在無遺傳印記的零假設下能很好地控制犯第Ⅰ類錯誤的概率;當遺傳印記效應存在時，C-PATu統(tǒng)計量的檢

6、驗效能比現有檢驗方法的檢驗效能要高很多。將C-PATu方法運用到Framingham心血管疾病數據，其結果進一步驗證了C-PATu方法的優(yōu)勢。
　　 (2)模擬了HWE、NM、IM與人群分層四種模型。模擬結果顯示，在單倍型頻率估計方面，EM算法與基于親緣系數模型的單倍型推斷方法估計效果相似，而基于Niu模型的單倍型推斷方法估計只在Niu模型的模擬背景下才優(yōu)于前兩種方法。而對于兩種基于單倍型推斷的HWE檢驗方法，基于Niu模型的似

7、然比檢驗方法能有效地控制第Ⅰ類錯誤率，而基于親緣系數模型的似然比檢驗方法比較保守。另外，除了Niu的模型之外，基于親緣系數模型的似然比檢驗方法的檢驗效能比基于Niu模型的似然比檢驗方法的檢驗效能要高。
　　 結論:
　　 (1)通過合并核心家庭中正常小孩信息得到的新的統(tǒng)計量C-PATu能有效地控制犯第Ⅰ類錯誤的概率，其檢驗效能改善很多，從而能更加有效地檢驗致病基因是否具有遺傳印記效應。
　　 (2)兩種基于單倍型