關(guān)聯(lián)分析中的統(tǒng)計(jì)方法研究：基因模型選擇及穩(wěn)健檢驗(yàn).pdf

1、關(guān)聯(lián)分析是尋找人類疾病易感基因的主要工具，常用的數(shù)據(jù)采集方法有病例對(duì)照設(shè)計(jì)、匹配病例對(duì)照設(shè)計(jì)和家系設(shè)計(jì)。關(guān)聯(lián)分析的一個(gè)關(guān)鍵問題是在各種設(shè)計(jì)下如何提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的功效。理想條件下，群體中的基因形態(tài)處于哈代-溫伯格平衡律所刻畫的穩(wěn)定平衡態(tài)。對(duì)平衡態(tài)的偏離，即哈代-溫伯格不平衡態(tài)，蘊(yùn)含了變異或與疾病的關(guān)聯(lián)。特別地，等位基因相互作用機(jī)制即基因模型的信息可以由偏離哈代-溫伯格不平衡律的模式來決定。本論文研究在不同的設(shè)計(jì)下，如何利用偏離哈代-溫伯格平

2、衡律的信息估計(jì)基因模型，并由此得到各種穩(wěn)健和有效的檢驗(yàn)方法。 關(guān)聯(lián)分析中常用的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法有兩類：一類為不考慮基因模型的卡方檢驗(yàn)(比如Pearson卡方檢驗(yàn))方法；另一類為考慮基因模型的趨勢(shì)檢驗(yàn)(如Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn))方法。前者不依賴于基因模型指定，因而比較穩(wěn)健，但由于忽略了基因模型，其檢驗(yàn)功效可能會(huì)有部分損失；后者是針對(duì)特定的基因模型而設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)，在基因模型指定正確的條件下具有最大的功效。但是，由于對(duì)復(fù)雜

3、疾病的認(rèn)識(shí)有限，在實(shí)際應(yīng)用中真正的基因模型通常無法精確確定，所以在這種情況下使用錯(cuò)誤基因模型所對(duì)應(yīng)的趨勢(shì)檢驗(yàn)反而會(huì)導(dǎo)致功效的損失。結(jié)合兩者優(yōu)勢(shì)的檢驗(yàn)稱為穩(wěn)健有效型檢驗(yàn)，其中，MAX檢驗(yàn)和基因模型選擇是普遍采用的兩種穩(wěn)健方法，對(duì)于一般的病例對(duì)照數(shù)據(jù)有了廣泛的研究。但是對(duì)于其它重要抽樣設(shè)計(jì)，如何估計(jì)基因模型還缺乏研究。比如匹配病例對(duì)照數(shù)據(jù)中的模型選擇、家系數(shù)據(jù)中的模型選擇問題以及全基因組關(guān)聯(lián)分析兩步設(shè)計(jì)中的基因模型選擇等。本文針對(duì)以上三種特

4、定的抽樣設(shè)計(jì)研究模型選擇的問題，并研究相關(guān)的穩(wěn)健檢驗(yàn)方法。 病例對(duì)照設(shè)計(jì)的一個(gè)主要缺陷是混雜因素會(huì)引起統(tǒng)計(jì)推斷的偏差，匹配設(shè)計(jì)和家系設(shè)計(jì)是控制混雜因素的兩個(gè)常用方法。對(duì)于這兩種設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)中已有關(guān)于MAX檢驗(yàn)的相關(guān)討論，但是基于基因模型選擇的穩(wěn)健方法則尚無相關(guān)研究。模型估計(jì)的難點(diǎn)在于數(shù)據(jù)分層結(jié)構(gòu)的處理，傳統(tǒng)的針對(duì)于病例對(duì)照設(shè)計(jì)的哈代-溫伯格不平衡檢驗(yàn)不再適用，需要構(gòu)造新的檢驗(yàn)方法估計(jì)基因模型。對(duì)于匹配的病例對(duì)照設(shè)計(jì)，本文基于列聯(lián)表

5、的行、列邊際構(gòu)造哈代-溫伯格不平衡檢驗(yàn)并構(gòu)造了穩(wěn)健檢驗(yàn)；對(duì)于家系設(shè)計(jì)，我們從條件似然函數(shù)的計(jì)分檢驗(yàn)導(dǎo)出哈代-溫伯格不平衡檢驗(yàn)，并用于估計(jì)基因模型和構(gòu)造穩(wěn)健檢驗(yàn)。理論證明、計(jì)算機(jī)模擬和實(shí)際數(shù)據(jù)分析均表明，我們所提出的模型選擇方法對(duì)于基因模型有較高的正確判別率，并且基于模型選擇的趨勢(shì)檢驗(yàn)在諸多現(xiàn)存的穩(wěn)健方法中具有最大的穩(wěn)健有效性。 全基因組關(guān)聯(lián)分析中的兩步設(shè)計(jì)是一種廣為采用的設(shè)計(jì)方法，其目的是為了提高檢驗(yàn)的效率和減少實(shí)驗(yàn)費(fèi)用。我們研

6、究的兩步設(shè)計(jì)中，第一步利用DNA混合技術(shù)對(duì)全基因掃描的幾十萬個(gè)單核苷酸多態(tài)體(SNP)進(jìn)行初步篩選，通過篩選的SNP進(jìn)入第二步，實(shí)施基于模型選擇的關(guān)聯(lián)分析。在分析方法上，我們使用聯(lián)合分析方法將所有的樣本信息綜合考慮得出關(guān)聯(lián)性結(jié)論。模擬試驗(yàn)結(jié)果表明，即使基因測(cè)量存在合理的誤差，DNA混合技術(shù)可以在不降低檢驗(yàn)功效的前提下大量節(jié)約基因檢測(cè)的成本，而聯(lián)合分析方法結(jié)合兩個(gè)階段數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以提高關(guān)聯(lián)分析的功效。因此對(duì)于全基因組關(guān)聯(lián)分析，我們提出

7、的方法是一個(gè)成本有效的檢驗(yàn)方法，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。 最后，我們研究了直接將Pearson卡方檢驗(yàn)和Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)合的MIN2方法，并將該方法推廣到具有多重排序的列聯(lián)表中。我們不僅從理論上推導(dǎo)了零假設(shè)下MIN2和它的p值的漸近分布，還研究了它們的理論性質(zhì)，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用具有理論指導(dǎo)意義。模擬試驗(yàn)和實(shí)例分析證實(shí)了所提方法不僅適合于回溯型(retrospective)的病例對(duì)照數(shù)據(jù)，也適用于前瞻型(pros