基于得分檢驗的整體基因間共關聯(lián)作用統(tǒng)計方法研究.pdf

1、全基因組關聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)試圖尋找與疾病狀態(tài)相關的遺傳位點，這對人類理解復雜疾病的遺傳機制發(fā)揮著重要作用，同時也為成功實現(xiàn)復雜疾病的預防和診治提供了嶄新的技術方法。然而，總結GWAS的分析結果，卻發(fā)現(xiàn)其與預期成果相差甚遠，借助GWAS發(fā)現(xiàn)的遺傳變異，較難解釋大部分復雜疾病的遺傳特征，這就引發(fā)了遺傳度的缺失問題。導致該問題產生的原因有很多:如基因-基因聯(lián)合效應的存在、罕見變異的

2、影響、對已鑒定出與疾病相關等位基因效應的低估、表觀遺傳因素可能會導致親人間比較相似，以及對所要研究疾病遺傳度的過高估計等。其中，基因-基因交互作用的存在是對遺傳度缺失的一個合理解釋，其在疾病的認識和發(fā)展中占有重要作用。如果忽略了基因之間的交互作用，將無法真實準確地描述遺傳變異的效應。
　　流行病學中基因-基因交互作用可以理解為，在兩基因變異獨立作用于某疾?。ɑ虮硇停┑那疤嵯?，其對該疾?。ɑ虮硇停┑穆?lián)合作用。統(tǒng)計學中常用logist

3、ic回歸模型中的乘積項來表示傳統(tǒng)意義上的相乘交互作用。此模型暗含了基因A和B間要符合近乎獨立性假設。事實上，在復雜基因網絡系統(tǒng)中，基因之間往往是通過特定通路結點之間的相關聯(lián)而發(fā)揮網絡調控作用，而并非相互獨立地對疾病產生作用。在此基礎上，本課題組提出了一種新概念—基因-基因共關聯(lián)，其可以定義為與該病相關的兩基因之間的聯(lián)合效應，即為兩基因獨立情況下的交互作用和兩基因不獨立情況下的關聯(lián)作用之和。通常，位于與某種疾病相關的同一條特定通路或同一個

4、網絡中的基因是協(xié)同工作的，并且與疾病相關的交互位點之間高度相關。在此背景下，基因-基因共關聯(lián)要比基因-基因交互作用更加適用于處理遺傳度的缺失問題。另外，檢驗基因-基因共關聯(lián)作用可以在某種程度上為學習和構建遺傳網絡提供幫助。因此，發(fā)展能夠有效檢驗基因-基因共關聯(lián)的統(tǒng)計方法是一項十分重要而迫切的任務。
　　為了檢驗兩整體基因之間的共關聯(lián)作用，本課題組已經發(fā)展了多種統(tǒng)計方法，如基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide po

5、lymorphisms，SNPs）水平的Fisher r toz轉換統(tǒng)計量、基于典型相關理論構建的統(tǒng)計量(statistic based on canonicalcorrelations，CCU)、基于核典型相關理論構建的統(tǒng)計量(statistic based on kernelcanonical correlation analysis，KCCU)及基于偏最小二乘路徑模型構建的統(tǒng)計量(partial least squares pat

6、h modeling，PLSPM)。然而現(xiàn)有的方法尚不能有效檢驗兩整體基因間的共關聯(lián)作用，各種方法在計算速度和檢驗效能上都具有一定程度的局限性。故發(fā)展有效基于整體基因檢驗基因-基因共關聯(lián)作用的統(tǒng)計方法具有十分重要的意義。
　　目的：
　　本研究將基于經典得分檢驗理論構建一種新型統(tǒng)計量(score-based statistic，SBS)，用于檢驗整體基因之間的共關聯(lián)作用。
　　方法：
　　該統(tǒng)計量是想通過捕獲兩致

7、病基因間的協(xié)方差效應，對基因-基因共關聯(lián)作用進行檢驗。一系列理論推導、統(tǒng)計模擬和實際數(shù)據(jù)分析將被用來評價該統(tǒng)計方法的穩(wěn)定性和有效性。為了更加全面地評價該方法的具體表現(xiàn)，在統(tǒng)計模擬和實際數(shù)據(jù)分析的過程中，幾種常用方法同時被用來比較，如基于單個SNP的logistic回歸模型、基于主成分分析的logistic回歸模型、基于協(xié)方差的δ2統(tǒng)計量、CCU統(tǒng)計量、KCCU統(tǒng)計量、PLSPM統(tǒng)計量及LASSO等。
　　結果和結論：
　　1

8、、本文總結了各種檢驗基因間共關聯(lián)作用的統(tǒng)計方法，指出了從整體基因層面分析基因-基因共關聯(lián)作用的必要性，而不是簡單分析單一SNP對間的共關聯(lián)作用。
　　2、本文以傳統(tǒng)的得分檢驗思想為基礎，提出基于整體基因的用于檢驗基因-基因共關聯(lián)的SBS統(tǒng)計量。1）與多種現(xiàn)有非參數(shù)檢驗基因-基因共關聯(lián)作用的統(tǒng)計方法相比，該方法在原假設成立的前提下，嚴格服從卡方分布，所以在具體的假設檢驗過程中，避免使用自助抽樣或置換檢驗技術，計算速度大大提高，更適合

9、用來檢驗兩基因間的共關聯(lián)作用。2）與基于單個SNP的檢驗方法相比，本研究提出的SBS統(tǒng)計量以整體基因為基礎，能夠抓住各基因內部的連鎖不平衡(linkage disequilibrium，LD)結構，綜合利用多個SNP位點間的信息，這既符合遺傳學原理，又便于理解基因功能，檢驗基因間的共關聯(lián)更有效率，同時也可以避免多個SNP間的多重共線性問題。3）和其他幾種方法相比，SBS統(tǒng)計量既能利用基因內部的線性信息，又能利用基因內部的非線性結構，具有

10、較高的檢驗效能。
　　3、統(tǒng)計模擬和實際數(shù)據(jù)分析表明:1）本文提出的SBS統(tǒng)計量在不同樣本量、不同主效應組合及不同相關結構下，一類錯誤均穩(wěn)定在給定的檢驗水準附近，說明該統(tǒng)計量具有良好的穩(wěn)定性。2）在原假設不成立的條件下，隨著交互效應及樣本量的增加，檢驗效能逐漸增大;隨著兩基因間相關結構的變化，SBS統(tǒng)計量的檢驗效能也不斷變化，且和其他方法相比，始終處于相對較高的水平。3）在關于風濕性關節(jié)炎和冠心病的實際數(shù)據(jù)分析中，SBS統(tǒng)計量能夠