心力衰竭患者淋巴細胞cAMP對外周輔助T細胞功能的影響及意義.pdf

1、研究背景及目的： 心力衰竭（HF）是一種嚴重而復雜的臨床綜合癥，是各種心臟疾病的嚴重階段。有較高的發(fā)病率及死亡率。神經(jīng)內(nèi)分泌的異常激活是心衰病理生理過程中最重要的影響因素之一，尤其交感神經(jīng)的過度激活，其與免疫系統(tǒng)在心衰中的關(guān)系研究及對心衰的影響國內(nèi)外鮮有報道。早先的研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細胞具有β—腎上腺素受體（β—ARs）功能，其β—ARs—cAMP信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的表達特性同心臟實質(zhì)細胞中的表達極為相似，均可受兒茶酚胺類激素的調(diào)節(jié)，

2、因此一直用于研究人類心臟實質(zhì)細胞β—ARs的變化。高交感神經(jīng)激素如去甲腎上腺素（NE）作用下的淋巴細胞β—ARs—環(huán)磷酸腺苷（cAMP）系統(tǒng)的改變可能是心力衰竭患者T輔助（Th）淋巴細胞功能變化的主要因素之一。新近，有研究報道β受體阻斷劑治療心衰患者能有效降低炎性細胞因子腫瘤壞死因子TNF—α、IL—6水平及改善Th1/Th2平衡，但其具體的作用機制尚不十分清楚?？ňS地絡(luò)屬于非選擇性第三代β受體阻斷藥，主要是抑制心力衰竭交感神經(jīng)系統(tǒng)的不

3、良作用，經(jīng)多項臨床研究證實可明顯降低慢性心力衰竭患者的總死亡率。本研究擬通過研究淋巴細胞cAMP與Th1、Th2細胞因子之間的相關(guān)性，以及它們與心功能的關(guān)系，分析HF患者外周血輔助性T淋巴細胞功能失調(diào)及其在心力衰竭發(fā)生及發(fā)展中的意義，探討心衰時βARs信號轉(zhuǎn)導通路對T細胞分化功能的作用，并通過觀察卡維地絡(luò)治療前后上述關(guān)系的變化，揭示B受體阻滯劑治療心衰的免疫調(diào)節(jié)作用及其可能機制，指導其臨床應(yīng)用。 方法： 選擇69例（男3

4、0例，女29例）年齡35—77（平均54.8±9.9）歲充血性心力衰竭患者作為實驗組，并按照紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分為心功能Ⅱ級（22例），心功能Ⅲ級（28例），心功能Ⅳ級（19例），另選30例健康志愿者作為對照組。以干擾素—γ（IFN—γ）和腫瘤壞死因子—α（TNF—α）代表Th1型細胞，白細胞介素—10（11—10）代表Th2細胞，采用流式細胞分析法，檢測所有被檢者外周血CD4+T淋巴細胞胞內(nèi)細胞因子干擾素了（IFN—γ）和白細

5、胞介素10（IL—10）的表達。同時分離外周血單核細胞（PBMC），經(jīng)植物血凝素（PHA）刺激培養(yǎng)后，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）檢測培養(yǎng)上清液中TNF—α、IL—10及cAMP水平。用放射免疫分析法檢測血漿BNP水平。所有患者進行超聲心動圖檢查，根據(jù)改良的simpson法，取3個心動周期的平均值，測定左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）、左室射血分數(shù)（LVEF）、心指數(shù)（CI）等指標。心衰組在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑和洋地黃制劑治

6、療基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑卡維地洛。隨訪16周。用SPSS13.0進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果： （1）HF患者外周血淋巴細胞cAMP水平較正常對照組明顯降低，而Th1/Th2較正常對照組明顯升高（均P<0.01）。 （2）多元線性回歸分析顯示cAMP與IFN—γ/IL—10和TNF—α/IL—10比值及血漿BNP濃度均呈顯著負相關(guān)（回歸方程：Y=—0.172 X+2.18，R2=0.3872.P<0.01：Y=0.746

7、X+3.58，R2=0.3659，P<0.01；Y=—108.8136X+1163.3817，R2=0.3448，P<0.01）；與LVEF呈顯著正相關(guān)（Y=0.0691X+0.0544，R2=0.4133，P<0.01），與心指數(shù)呈顯著正相關(guān)（P<0.01）。IFN—γ/IL—10和TNF—α/IL—10分別與BNP和左室舒張末內(nèi)徑呈顯著正相關(guān)（P<0.01和0.05），與左室射血分數(shù)和心指數(shù)呈顯著負相關(guān)（P<0.01和0.05）。

8、 （3）治療后cAMP較治療前明顯升高（P<0.01），IFN—γ/IL—10和TNF—α/IL—10較治療前均明顯下降（P<0.01）。 （4）不同病因心力衰竭患者cAMP、IFN—γ和IL—10水平差異不顯著（P>0.05） 結(jié)論： HF患者CD4+ Th細胞功能失衡可能是發(fā)生心衰后病理性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機制之一，參與了心衰后心肌損傷和心室重塑過程；淋巴細胞cAMP是交感神經(jīng)調(diào)節(jié)T細胞功能的重要分子