細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運與心力衰竭

1、細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運與心力衰竭,吳立玲 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理生理室,細(xì)胞外液[Ca2+] 1～2mmol/L 心肌胞漿[Ca2+] 0.1～10µmol/L,鈣在心肌的功能: ★調(diào)節(jié)心肌收縮 ★決定心肌節(jié)律的電信號 ★調(diào)控細(xì)胞生長,第一節(jié) 心肌鈣轉(zhuǎn)運及其調(diào)節(jié),一、心肌細(xì)胞膜（sarcolemma,SL）的鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng),★ 鈣通道 ★

2、 Na+-Ca2+交換 ★ 鈣泵（Ca2+-ATP酶）,（一）鈣通道(Ca2+ channel) 1．  L型鈣通道(longlasting) (1)分布: 心房及心室肌細(xì)胞膜， 尤以 T管上含量豐富,(2)組成: 由?1、?2、β和? 個 亞單位組成. （骨骼肌L型鈣通道還含有?亞單位）,★ ?1含鈣通道的電壓感受器★構(gòu)成電壓依

3、賴性離子通道導(dǎo)孔,★ ?2、?和?亞單位主要起穩(wěn)定或 調(diào)節(jié)?1亞單位的作用。,(3)L型鈣通道的開閉的調(diào)節(jié): ★ 膜電位(電壓依賴性鈣通道)細(xì)胞膜去極化→膜電位↓(負(fù)值變小)→刺激L型鈣通道電壓感受器→ 鈣通道開放→ 細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流→ 膜電位恢復(fù)到靜息狀態(tài)→ 鈣通道關(guān)閉,★慢鈣通道: 開放后持續(xù)的時間較長， 失活較慢,★ β腎上腺素受體激活→活化Gs→ 腺苷酸環(huán)化酶活

4、性↑→ cAMP生成↑→ PKA →通道蛋 白磷酸化→ 功能性鈣通道↑ → Ca2+內(nèi)流↑,★ 是雙氫吡啶、硫氮卓酮和異搏定類鈣通道阻斷劑作用的靶分子,(4)功能:是Ca2+內(nèi)流的單向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，Ca2+內(nèi)流激活肌漿網(wǎng)的鈣釋放,2.T型鈣通道(transient) (1)分布: 主要在竇房結(jié)細(xì) 胞和浦金野細(xì)胞膜,(2)開閉的調(diào)節(jié): ★ 膜電壓依賴性,但在較

5、 低水平去極化就可激活,★ 快鈣通道: 失活迅速,(3)功能：調(diào)節(jié)自律細(xì)胞的活動,(二)Na+-Ca2+交換蛋白(Na+-Ca2+ exchanger),決定Na+-Ca2+交換方向的主要是膜兩側(cè)Na+濃度、Ca2+濃度和膜電位。按3：1的比例進(jìn)行Na+-Ca2+交換,★靜息電位：Ca2+外流（正向轉(zhuǎn)運） ★去極化：Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（反向轉(zhuǎn)運）正向轉(zhuǎn)運是舒張期心肌細(xì)胞Ca2+外流的重要機制。,轉(zhuǎn)運特點: ★

6、 與Ca2+ 親和力低 ★ 轉(zhuǎn)運量大 ★ 不需要ATP水解供能 ★是Ca2+的雙向轉(zhuǎn)運系統(tǒng),(三)細(xì)胞膜鈣泵（Ca2+ pump）特點: ★鈣泵與Ca2+親和力高 ★轉(zhuǎn)運量小 ★ 需要ATP水解供能 ★ Ca2+外流的單向主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng),★細(xì)胞外Ca2+通過鈣通道內(nèi)流★胞漿內(nèi)Ca2+通過Na+-Ca2+交 換蛋白和鈣泵轉(zhuǎn)運出細(xì)胞。,三、心肌肌漿網(wǎng)（s

7、arcoplasmic reticulum,SR）的鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng),(一) 心肌肌漿網(wǎng)的結(jié)構(gòu)1．縱行小管（longitudinal SR, L-SR） 由包繞肌絲的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，是肌漿網(wǎng)的最主要部分。,2．終囊（junctional SR,J–SR） 是一端與縱行小管相連續(xù)，另一端膨大的終端結(jié)構(gòu)（terminal cisternae），與細(xì)胞膜內(nèi)陷形成的T管共同組成三聯(lián)管部分。,3．特異性非終囊肌漿網(wǎng)(specialized non

8、-junctional SR,又稱corbular,C-SR) 一端由L－SR延伸而來，一端終止到肌絲的I帶。,(二)    肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白 ★鈣釋放蛋白-RYR,IP3R ★鈣攝取蛋白-Ca2+-ATPase ★鈣儲存蛋白-carsequastrane,鈣釋放通道（Ca2+ relaese channel）Ryanodine受體(RyR) 三磷酸肌醇（IP3）受體,(1)Ryanod

9、ine受體(RyR)：,①部位:存在于靠近T管的終囊部 “ 足結(jié)構(gòu)”(foot structure),,,,,,,,,,,,,,J-SR,Ca2+ release channel,,Ca2+-ATPase,,,,Ca2+,,②編碼基因及亞型: 心肌RyR2 - 1號染色體骨骼肌RyR1 - 19號染色體,表 Ryanodine受體亞型的分布 組織 RyR1 RyR2

10、 RyR3骨骼肌 +++++ - + 肝 - - +/- 腎 - - + 肺 - - + 胃

11、 - +/- + 脾 - - + 空腸 - - + 腦 + +++ + 心臟 -

12、 ++++ +/-,,,,③鈣釋放的機制:鈣誘發(fā)的鈣釋放(calcium induced calcium release, CICR),鈣誘發(fā)的鈣釋放內(nèi)流Ca2+ →高親和力鈣結(jié)合位點→鈣釋放Ca2+ →低親和力鈣結(jié)合位點→鈣釋放停止,（2）三磷酸肌醇（IP3）受體：,★部位：肌漿網(wǎng)膜 ★亞型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3 R3,受體酪氨酸蛋白激酶

13、 ↓AngII→受體→Gq蛋白→激活磷脂酶C → 分解膜磷脂→生成IP3 → IP3受體→肌漿網(wǎng)鈣釋放,★心肌細(xì)胞內(nèi)主要的鈣釋放途徑是RyR2 ★激素調(diào)節(jié)心肌收縮性主要是 通過IP3受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放,2. 肌漿網(wǎng)鈣泵 （1）  鈣泵的亞型與分布：含量：約占肌漿網(wǎng)膜蛋白 總量的40％～50%,亞型：3個基因編碼

14、 5種鈣泵蛋白亞型,肌漿網(wǎng)鈣泵亞型與分布亞型 分布SERCA1 1a 成年快收縮骨骼肌  1b 新生快收縮骨骼肌SERCA2 2a 心肌/慢收縮骨骼肌  2b 平滑肌/非肌肉組織SERCA3 肌肉/

15、非肌肉組織 SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase,,,,（2）  鈣泵的結(jié)構(gòu)：由單條多肽鏈構(gòu)成，分子量110kDa,由跨膜區(qū)、莖部和梨狀頭部組成。,（3）  Ca2+的轉(zhuǎn)運： ATP+2Ca2+ ADP 胞漿E1 E1&#

16、183;2Ca2+·ATP E1～P·2Ca2+ E2 E2·P E2-P·2Ca2+ Pi 2Ca2+ 肌漿網(wǎng)腔,,,,,,,,,,,(4) 鈣泵活性的調(diào)節(jié)：

17、①磷酸化：受磷蛋白（phospholamban,PLB）基因: 6號染色體部位：縱行小管,非磷酸化的受磷蛋白與鈣泵結(jié)合，抑制鈣泵與Ca2+的親和力，降低ATP酶的活性。,磷酸化的受磷蛋白與鈣泵解離，消除對鈣泵的抑制作用，鈣泵與Ca2+的親和力增高，Ca2+轉(zhuǎn)運速率加快。,②去磷酸化：磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脫去磷酸重新與鈣泵結(jié)合，從而抑制其活性。,2．肌漿網(wǎng)腔內(nèi)鈣結(jié)合蛋白 功能:與攝入肌漿網(wǎng)腔內(nèi)Ca

18、2+結(jié)合①降低肌漿網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+濃度,②儲存Ca2+,細(xì)胞膜去極化,→慢鈣通 道開放,→Ca2+內(nèi)流,→胞漿［Ca2+］↑,↓ 肌漿網(wǎng)鈣釋放通

19、 道開放（CICR）,↓ 胞漿［Ca2+］↑↑,→ 心肌收縮,↓肌漿網(wǎng)鈣攝取↑,↓胞漿［Ca2+］↓↓,→ 心肌舒張,Na+-Ca2+交換 ← 　　　　　　　　 (高Ca2+),,細(xì)胞膜鈣泵 → （低Ca2+）,心肌鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié),第二節(jié) 鈣調(diào)節(jié)

20、紊亂與心力衰竭,鈣轉(zhuǎn)運異常表現(xiàn)： ★細(xì)胞膜鈣內(nèi)流、鈣外流減少 ★肌漿網(wǎng)的鈣轉(zhuǎn)運障礙,,正常,,擴張性心肌病,１．    鈣內(nèi)流減少,機制：（1）  鈣通道數(shù)量減少： L型鈣通道密度降低 心肌L型鈣通道m(xù)RNA表達(dá)降低,（2）  鈣通道開放減少：機制：心肌去甲腎上腺素↓→ ?腎上腺素受體減敏→ 鈣通道磷酸

21、化↓→ 鈣內(nèi)流↓,2. 鈣外流障礙,機制：胞膜鈣泵功能抑制 鈣泵數(shù)量減少(蛋白和mRNA減少) Na＋-Ca2+交換蛋白(-),后果：★膜鈣內(nèi)流減少，對肌漿網(wǎng)鈣 釋放的刺激降低；★鈣外流減少促進(jìn)鈣超載的發(fā)生,3．肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運功能障礙 (1)      肌漿網(wǎng)鈣釋放功能的改變：晚期心力衰竭： RyR2mRNA和蛋

22、白量降低 IP3受體mRNA升高。,RyR↓→使肌漿網(wǎng)鈣釋放不足→ 心肌收縮力降低→ 交感神經(jīng)興奮→IP3受體mRNA上調(diào)衰竭心臟增加對激素調(diào)節(jié)敏感性,(2)肌漿網(wǎng)鈣攝取減少：,心力衰竭,細(xì)胞膜鈣泵↓,肌漿網(wǎng)鈣泵ATP酶活性↓蛋白含量↓ mRNA表達(dá)↓,鈣釋放通道↓,L型鈣通道↓,→攝鈣量↓,→胞漿[Ca2+]↑,→心肌舒 張不全,↓儲存鈣↓,→鈣釋放↓,,心肌收縮力↓