氘標(biāo)記藥物標(biāo)準(zhǔn)品雙氯芬酸、氟伐他汀鈉的合成.pdf

1、藥物標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。采用化學(xué)合成的方法將2H、13C、15N和18O等穩(wěn)定同位素標(biāo)記到藥物分子中去,并使產(chǎn)物達(dá)到一定的化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)和同位素純度,即得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記藥物標(biāo)準(zhǔn)品。
　　 目前藥物研發(fā)外包市場對于藥物標(biāo)準(zhǔn)品的需求穩(wěn)步增長,而國內(nèi)對于穩(wěn)定同位素標(biāo)記化合物的合成研究尚處于起步階段。本文選擇雙氯芬酸和氟伐他汀鈉兩種藥物,對其穩(wěn)定同位素標(biāo)記藥物標(biāo)準(zhǔn)品的合成進(jìn)行研究。

2、　　 雙氯芬酸為苯乙酸類中具有代表性的消炎鎮(zhèn)痛藥。本文結(jié)合前人合成氘標(biāo)記雙氯芬酸的經(jīng)驗,設(shè)計了新的合成路線,以含有五個氘原子的苯乙酸為原料,經(jīng)四步反應(yīng),合成出了具有高化學(xué)純度和高同位素純度的含有四個氘原子的雙氯芬酸。在此基礎(chǔ)上,本文對雙氯芬酸主要代謝產(chǎn)物4’-羥基雙率芬酸的藥物標(biāo)準(zhǔn)品的合成進(jìn)行了有效探索。
　　 氟伐他汀鈉為第一個完全經(jīng)化學(xué)合成的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類降血脂藥物。到目前為

3、止尚未有關(guān)于重氫標(biāo)記的氟伐他汀鈉的合成報道。本文在氟伐他汀鈉合成研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計了一個七步合成路線,以含有六個氘原子的2-溴丙烷和苯胺為原料,選擇性地合成了具有高化學(xué)純度和高同位素純度的含有六個氘原子的(3S,5R)-氟伐他汀鈉。此外,(3S,5R)-氟伐他汀鈉-d6的成功合成也為氟伐他汀鈉其余構(gòu)型異構(gòu)體的合成提供了重要的參考。
　　 本文成功合成了氘原子標(biāo)記的雙氯芬酸和(3S,5R)-氟伐他汀鈉,同時也為合成其他氘原子標(biāo)記的