雙氯芬酸二乙胺原料藥合成工藝研究及質(zhì)量研究.pdf

1、關(guān)節(jié)炎的治療主要依靠藥物進(jìn)行，由于關(guān)節(jié)炎種類繁多，藥理不一，所以采用的藥物也有所不同。為了解決對(duì)乙酰氨基酚引起的肝或腎損傷及非甾體抗炎藥口服存在消化道出血及胃腸道反應(yīng)的現(xiàn)象，外用非甾體抗炎藥--雙氯芬酸二乙胺的研發(fā)正在進(jìn)行。本文將進(jìn)行雙氯芬酸二乙胺的藥物合成及工藝優(yōu)化，主要工作如下：
　　 (1)將雙氯芬酸鈉在加熱、攪拌條件下加入水中，待完全溶解后，滴加5%鹽酸溶液，抽濾，將制得的濾餅加丙酮完全溶解后，在冰水浴中加入二乙胺丙酮溶

2、液，得白色結(jié)晶粉末收率達(dá)83%以上。經(jīng)質(zhì)譜、紅外及核磁共振和X射線衍射檢測，產(chǎn)物結(jié)果與雙氯芬酸二乙胺符合。差熱分析在熔化分解前無明顯失重，說明樣品無結(jié)晶水和結(jié)晶性溶劑。
　　 (2)通過調(diào)節(jié)酸化過程的反應(yīng)時(shí)間、溫度、pH、溶劑選擇及結(jié)晶溫度等，提高反應(yīng)效率。丙酮溶液的引入，代替了以往用乙醚或乙酸乙酯進(jìn)行成鹽過程，不僅減少溶劑殘留，也可以降低回流溫度，減少成本。本合成路線具有原料易得、操作簡便、收率較高、成本較低、三廢較少、安全性

3、高、終產(chǎn)品純度較高的特點(diǎn)，比較適合工業(yè)生產(chǎn)。
　　 (3)在小試基礎(chǔ)上對(duì)雙氯芬酸二乙胺進(jìn)行了三批樣品的中試放大并進(jìn)行工藝驗(yàn)證，通過三批中試樣品的檢測，三批樣品均為類白色結(jié)晶性粉末，乙醇溶液澄清，pH為7.1，經(jīng)點(diǎn)板發(fā)現(xiàn)與對(duì)照品斑點(diǎn)一致，且紅外圖譜也與標(biāo)準(zhǔn)譜一致。金屬殘留小于百萬分之十，灼燒后殘留的固體為0.04%，加熱失重小于0.10%，純度大于99.0%，三批樣品均符合規(guī)定，收率穩(wěn)定，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
　　 對(duì)雙氯芬