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文檔簡(jiǎn)介
1、槲皮素(Quercetin,QT,3,3',4',5,7-五羥基黃酮)是一種天然的黃酮類化合物,具有抗癌防癌、抗自由基、抗貧血、抗炎、抗過敏等多種生物活性及藥理作用。但由于槲皮素親水性及親脂性差、吸收差、口服生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用。固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是以生理相容性好、體內(nèi)可生物降解的天然類脂材料為藥物載體的亞微粒給藥系統(tǒng)。該體系生物相容性好,可提高藥物的生物利用度,并可控
2、制藥物的釋放,適合多種途徑給藥。本文以槲皮素為模型藥物,制備了槲皮素固體脂質(zhì)納米粒(Quercetin-loaded solid lipid nanoparticles,QT-SLN)。通過大鼠體內(nèi)吸收機(jī)制、吸收部位和藥動(dòng)學(xué)的研究,考察SLN作為槲皮素口服給藥載體的可能性。 選用乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備QT-SLN。以納米粒的形態(tài)、粒徑和包封率為指標(biāo),通過單因素試驗(yàn)考察了表面活性劑、脂質(zhì)材料、有機(jī)溶劑、乳化溫度、乳化時(shí)間、攪拌速
3、度等因素對(duì)QT-SLN制備的影響,篩選出了影響QT-SLN質(zhì)量指標(biāo)的主要因素。并在此基礎(chǔ)上,以主藥用量、單硬脂酸甘油酯與卵磷脂投料比、表面活性劑用量、表面活性劑用量比(PEG400:吐溫-80)、乳化溫度和乳化時(shí)間為考察因素,以納米粒形態(tài)、包封率、載藥量和穩(wěn)定性為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用均勻設(shè)計(jì)對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。優(yōu)化后得到的QT-SLN在透射電鏡下觀察分散性好、圓整、均勻而不粘連,平均粒徑為155.3nm,包封率為91.08%,載藥量為
4、13.20%,Zeta電位為-32.23mV,達(dá)到了本課題的預(yù)期目標(biāo)。 用透析法考察了QT-SLN的體外釋藥行為,并對(duì)藥物釋放曲線進(jìn)行擬合。結(jié)果表明,其體外藥物釋放符合雙相動(dòng)力學(xué)方程,回歸方程為100-Q=98.8731e-0.1042t+42.4531e-0.0258t,(rα=0.9994,rβ=0.9937),釋藥前期為快速釋藥,后期緩慢釋藥,QT-SLN與槲皮素原料藥相比具有明顯的緩釋作用。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明QT-SLN
5、冷藏條件下放置6個(gè)月穩(wěn)定性良好。 采用大鼠在體灌流技術(shù),對(duì)QT-SLN在大鼠胃腸道的吸收特性進(jìn)行了研究。大鼠在體胃吸收試驗(yàn)表明胃部為納米粒的不良吸收部位,2h的平均吸收百分率僅為6.20%;考察低、中、高濃度QT-SLN供試液的小腸吸收動(dòng)力學(xué),三者在大鼠小腸的Kα分別為0.0784h-1、0.0780h-1和0.0777h-1,LnX與時(shí)間t埕線性關(guān)系,表明納米粒在腸道內(nèi)的吸收主要以被動(dòng)擴(kuò)散為主;考察了納米粒的最佳吸收部位,結(jié)果
6、其在整個(gè)小腸段都有吸收,十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的吸收百分率分別為(13.00±2.41)%、(17.57±1.84)%、(30.44±2.21)%、(22.03±1.77)%,可見回腸、結(jié)腸為納米粒的主要吸收部位,十二指腸吸收相對(duì)較少。 通過使用熒光偏振和圓二色譜2種實(shí)驗(yàn)技術(shù),考察了優(yōu)化制備的QT-SLN對(duì)大鼠腸黏膜細(xì)胞膜脂流動(dòng)性及蛋白構(gòu)象的影響。結(jié)果表明,制劑能增加膜脂的流動(dòng)性,并使蛋白結(jié)構(gòu)趨于松散,從而提高了黏膜的通透性
7、,促進(jìn)了藥物的吸收。 在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中,采用高效液相色譜法檢測(cè)大鼠血漿中槲皮素的含量,用3p97藥動(dòng)學(xué)處理軟件對(duì)大鼠灌胃槲皮素原料藥和QT-SLN后的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,確定最佳房室模型,求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,槲皮素原料藥和QT-SLN在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程均符合一室模型。與原料藥組相比,納米粒組體內(nèi)吸收增加,作用時(shí)間延長(zhǎng),相對(duì)生物利用度為571.4%。 為了獲得更長(zhǎng)期的物理化學(xué)穩(wěn)定性,方便將納米粒制備成
8、片劑、膠囊、微丸等劑型供日服使用。以4%的甘露醇作為凍干保護(hù)劑,成功制備了QT-SLN凍干粉劑。凍干前后,納米粒的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)如包封率、載藥量、pH未發(fā)生明顯改變。初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示其穩(wěn)定性良好。體外釋藥試驗(yàn)結(jié)果表明,凍干前后制劑釋放規(guī)律相同,兩者的釋藥曲線由雙相動(dòng)力學(xué)方程擬合較好,具有明顯的緩釋特征。 以槲皮素為模型藥物制備口服SLN制劑的研究目前國內(nèi)外尚未見報(bào)道。本文研究證實(shí),SLN可以顯著提高或改善水溶性差、口服難吸收藥物
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