β-環(huán)糊精對(duì)辣椒堿離體經(jīng)皮滲透的影響及機(jī)制的初步研究.pdf

1、目的：辣椒堿（capsaicin，CAP）是辣椒果實(shí)中主要的辛辣成分，具有多種藥理作用，其中最為突出的是通過作用于含有P物質(zhì)的感覺神經(jīng)系統(tǒng)，起到長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用。辣椒堿在臨床用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛等疾患。此外，在科研上它被用作神經(jīng)化學(xué)和鎮(zhèn)痛藥理學(xué)的工具藥物，用于研究與P物質(zhì)有關(guān)的感覺神經(jīng)傳遞和鎮(zhèn)痛藥理過程，豐富了鎮(zhèn)痛藥理學(xué)理論，引起了廣泛的興趣和深入的研究。但是辣椒堿具有一定的刺激性，且水溶性低嚴(yán)重限制了其在臨床

2、上的應(yīng)用。
　　 環(huán)糊精可以與多種藥物分子形成包合物，以改善藥物的理化性質(zhì)，如增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性、降低藥物刺激性、掩蓋藥物不良臭味等，以提高藥物的生物利用度或提高病人的順應(yīng)性。本實(shí)驗(yàn)研制的辣椒堿p.環(huán)糊精包合物，在提高辣椒堿水中溶解度的同時(shí)一定程度上降低了其刺激性，為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。
　　 方法：使用HPLC法建立辣椒堿的體外分析方法，測(cè)定不同pH水溶液、不同有機(jī)溶媒、不同濃度乙醇溶液中辣椒堿的濃度。
　

3、　 辣椒堿及其環(huán)糊精包合物體外透皮實(shí)驗(yàn)：以改良Franz擴(kuò)散池為擴(kuò)散裝置、以PBS7.4：乙醇（50：50）溶液為接受液在36±1℃條件下，使用多種方法處理過大鼠腹部皮膚作為滲透膜，考察辣椒堿在皮膚不同部分的滲透特征并確定下步實(shí)驗(yàn)的滲透膜；考察辣椒堿及其環(huán)糊精包合物經(jīng)皮滲透情況。并計(jì)算其穩(wěn)態(tài)滲透速率Js與保留時(shí)間Tlag。
　　 以上述實(shí)驗(yàn)方法，改變滲透膜為0.45μm醋酸纖維酯（油系）后考察辣椒堿及其包合物的體外釋放情況。將

4、所得數(shù)據(jù)分別用Zero order，F(xiàn)irst order，Higuchi，Weibull四種方程進(jìn)行擬合。
　　 使用不同方法，改變多種因素考察β-環(huán)糊精與辣椒堿的相互作用。通過測(cè)定藥物在不同溫度下不同濃度β-環(huán)糊精溶液的溶解度，以藥物濃度為縱坐標(biāo)、環(huán)糊精濃度為橫坐標(biāo)作相溶解度圖。從曲線上判斷包合物是否形成，計(jì)算其包合常數(shù)K。
　　 家兔刺激性實(shí)驗(yàn)：將家兔腹部?jī)蓚?cè)脫毛，面積約為5cm×5cm。兩側(cè)每天分別給0.075％

5、（w/w）辣椒堿和辣椒堿β環(huán)糊精包合物，共7天，每天記錄家兔的皮膚情況。
　　 結(jié)果：pH值在1～8范圍內(nèi)辣椒堿的溶解度均較低，且相對(duì)變化較小，pH值在9～12范圍內(nèi)辣椒堿的溶解度大幅增加。有機(jī)溶劑的使用可以提高辣椒堿的溶解度。
　　 辣椒堿在活性全皮中的滲透速率最小，僅為2.83μgcm-1·h-1：機(jī)械剪除皮膚內(nèi)側(cè)脂肪后滲透速率要高約3倍為7.88μgcm-1·h-1；辣椒堿在脫脂全皮中的滲透速率最高，達(dá)到15.38

6、μgcm-1·h-1。一定濃度的β-環(huán)糊精可以促進(jìn)辣椒堿的離體經(jīng)皮滲透速率，且此滲透速率大于辣椒堿微乳或市售辣椒堿軟膏。水溶性促透劑十二烷基硫酸鈉（SDS）與尿素可以與β-環(huán)糊精協(xié)同促進(jìn)辣椒堿的離體經(jīng)皮滲透速率，最高可達(dá)132.73μg·cm-2.h-1，增滲比為1.89。
　　 體外釋放：在此實(shí)驗(yàn)條件下，辣椒堿及其包合物釋放速度都較快，在4小時(shí)內(nèi)最少可釋放79.17％。其釋放過程均符合Weibull釋放模型，擬合常數(shù)R均在0.

7、995以上。
　　 AN型相溶解度圖表明低濃度的β-環(huán)糊精可與辣椒堿按摩爾比1：1形成包合物。在25℃、36℃、45℃條件下，β-環(huán)糊精可以使辣椒堿的表觀溶解度增加至0.32 mg·mL-1、0.60 mg·mL-1、1.08 mg·mL-1。初步證實(shí)β-環(huán)糊精通過與辣椒堿形成包合物，提高其水中溶解度，從而增加其離體經(jīng)皮滲透速率。
　　 家兔刺激性實(shí)驗(yàn)表明辣椒堿形成包合物后其刺激性略有下降。
　　 結(jié)論：用共沉淀