APOM基因多態(tài)性與冠心病遺傳易感性關(guān)聯(lián)的研究.pdf

1、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)是一種復(fù)雜而多因素的疾病，不僅嚴(yán)重威脅發(fā)達(dá)國(guó)家人們的健康，在我國(guó)也已成為致死致殘率最高的疾病之一，嚴(yán)重威脅著我國(guó)人民的生命健康安全。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要的病理學(xué)基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬qk～(atherosclerosis，AS)，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。載脂蛋白異常是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，血清載脂蛋白水平是預(yù)測(cè)心腦血管疾病較好的指

2、標(biāo)。載脂蛋白以脂蛋白顆粒形式轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的膽固醇和甘油三酯，并參與脂酶活性的調(diào)節(jié)、脂質(zhì)的交換與轉(zhuǎn)運(yùn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白包括apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apo B48、apoB100、apoCI、apoCⅡ、apoCⅢ、apoD、apo E、apo F、apo H、apoL、apo M、apo(a)等。以往的研究公認(rèn)為血漿高密度脂蛋白(high densitylipoprotein，HDL)水平的增高是冠心病以及其它動(dòng)脈粥樣硬化性疾

3、病的一個(gè)保護(hù)因子.它的這種保護(hù)作用是通過(guò)促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的。隨著近年來(lái)研究的逐漸深入，又進(jìn)一步證實(shí)高密度脂蛋白的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用還包括抗炎、抗氧化、抗血栓和抗調(diào)亡等. 人類(lèi)載脂蛋白M基N(apolipoprotein M，APOM)是1999年發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白基因家族新成員APOM基因位于人類(lèi)染色體6p21.31，被BAT4、NG34、BAT3基因包圍，含有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，該基因編碼一個(gè)含有18

4、8個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)的分子量是26kD，主要存在于血漿高密度脂蛋白中，少部分存在于富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TGRLP)和低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)中。研究發(fā)現(xiàn)，APOM基因過(guò)表達(dá)的低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)基因敲除(LDLR-/-)小鼠喂養(yǎng)膽固醇飲食，發(fā)現(xiàn)該小鼠具

5、有抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的現(xiàn)象.進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白M在前β-HDL(pre β-HDL)形成以及膽固醇向HDL的轉(zhuǎn)移發(fā)揮了重要的作用，從而抑制了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用。由此認(rèn)為，APOM基因可能是一個(gè)與冠心病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因。 本研究通過(guò)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例.對(duì)照研究來(lái)探討APOM的多態(tài)性是否和中國(guó)人群的HDL水平改變以及冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)-限制性長(zhǎng)度片斷多態(tài)性(polymerase chain re

6、action-restriction fragment length，PCR-RFLP)的方法，對(duì)APOM基因的啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)性位(single nucleotide polymorphism，SNP)T-855C，T-778C兩個(gè)位點(diǎn)與冠心病的遺傳相關(guān)性進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T-855C位點(diǎn)的突變等位基因的頻率在冠心病組明顯高于正常對(duì)照組，預(yù)示了該位點(diǎn)與冠心病的相關(guān)性，而T-778C位點(diǎn)突變型個(gè)體在觀察人群中發(fā)生頻率較低，達(dá)不到

7、統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.通過(guò)Binary logistic regression回歸模型分析后發(fā)現(xiàn)，校正了年齡、性別、BMI、吸煙狀態(tài)、血糖、高血壓等混雜因素后，攜帶T-855C位點(diǎn)任意一個(gè)突變等位基因的個(gè)體，其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)性較攜帶野生型等位基因的個(gè)體為高：OR=1.819(95％CI=1.142-2.898)。分層分析顯示：吸煙狀態(tài)對(duì)突變基因個(gè)體是否容易患冠心病的影響不大。而在男性、年齡≥60歲、體重指數(shù)<25 kg/m2、高血壓人群中，若攜