乙醛引起的與細胞內(nèi)鈣循環(huán)紊亂密切相關(guān)的心臟毒性作用分子、細胞機制的研究.pdf

1、酒精性心肌癥(Alcoholic cardiomyopathy，ACM)是一種由于長期大量飲酒所引起的非常嚴重的擴大性的非缺血性心臟損傷，嚴重的威脅到了人們的生命安全。但是到目前其確切的發(fā)病機理尚不清楚。近年來研究所提供的實驗證據(jù)提示我們，乙醛(Acetaldehyde，ACA)作為酒精在體內(nèi)的第一個氧化代謝產(chǎn)物在酒精性心肌癥的發(fā)病過程中可能起到了重要的作用。我們的實驗從在體、離體和細胞水平觀察了乙醛對大鼠心臟的毒性作用，進而為研究乙醛

2、在酒精性心肌癥發(fā)病過程中所起到的作用提供實驗室依據(jù)。我們的實驗觀測了乙醛對大鼠心電圖，以及對在體和離體的心肌力學指標的影響作用。此外，我們還應用了膜片鉗和離子成像技術(shù)觀察了乙醛對心肌細胞內(nèi)Ca2+離子濃度和細胞膜L型Ca2+離子通道電流的作用。再有，我們還運用了RT-PCR和Western-Bloting等分子生物學技術(shù)觀察了乙醛引起的幾種主要的心肌細胞鈣調(diào)控蛋白表達量的改變。我們的實驗結(jié)果表明，乙醛120mg/kg腹腔注射能夠明顯的改

3、變大鼠的心肌力學指標和心電圖指標。左心室舒張末期壓由正常的0.088±0.0472kPa被升高到0.479±0.216kPa，同時心電圖的ST段也由正常對照組的0.020±0.005mV升高到0.077±0.025mV。30mM乙醛能夠顯著的抑制離體的心臟收縮功能，同時它又能夠明顯的升高心室肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度。我們通過使用阻斷劑發(fā)現(xiàn)，乙醛使細胞內(nèi)鈣濃度升高的作用與PKA和PKC介導的信號通路有關(guān)。此外，乙醛還能有效的抑制心肌細胞膜L-

4、廣型Ca2+離子通道電流。再有，我們通過RT-PCR和Westem-Bloting實驗發(fā)現(xiàn)乙醛能夠改變幾種關(guān)鍵的鈣調(diào)控蛋白的表達量，例如乙醛能夠增加Na+/Ca2+交換蛋白(NCX)和L-型鈣通道蛋白(CaV1.2)的表達，同時又能夠抑制肌漿網(wǎng)鈣泵蛋白SERCA2α亞基的表達。我們的實驗首次系統(tǒng)全面的評價了乙醛對大鼠心臟的毒性作用。在體和離體的實驗結(jié)果提示我們，乙醛對心臟有很強的直接毒性作用，并且這種毒性作用呈現(xiàn)一種負性肌力效應。此外，