原發(fā)性高血壓相關(guān)基因及其功能研究.pdf

1、本文對原發(fā)性高血壓相關(guān)基因及其功能進(jìn)行了研究。文章分為四個部分： 第一部分：重組人野生型和突變型犬尿氨酸酶的表達(dá)及其活性測定。通過對上海地區(qū)漢族高血壓家系進(jìn)行全基因組掃描，結(jié)合定位候選基因方法，首次在中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)一個高血壓易感區(qū)域，并將此區(qū)域的犬尿氨酸酶(KYNU)基因作為候選基因，在散發(fā)人群中進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)KYNU的一個改變氨基酸編碼變異Lys412Glu(T/C)與人群的原發(fā)性高血壓(EH

2、)相關(guān)。另外一個變異SNP-Arg188Gln(G/A)與高血壓家系成員血壓水平有關(guān)。本部分旨在研究這兩個與EH/血壓水平相關(guān)的遺傳變異是否改變KYNU的活性。 第二部分：選擇性腦組織過表達(dá)KYNU的轉(zhuǎn)基因小鼠KYNU活性與血壓的關(guān)系。KYNU是色氨酸代謝途徑中的一個關(guān)鍵酶，根據(jù)此代謝途徑中代謝產(chǎn)物的功能以及我們以前的研究結(jié)果，推測犬尿氨酸酶可能參與中樞血壓調(diào)節(jié)的病理生理過程。在構(gòu)建在腦組織選擇性過表達(dá)Kynu的轉(zhuǎn)基因小鼠，在整

3、體水平研究KYNU活性與血壓的關(guān)系。 第三部分：RGS5單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究。最近，一個以美國家系為基礎(chǔ)的全基因組連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)1號染色體長臂上的一個高血壓易感區(qū)域，對此區(qū)域的候選基因研究發(fā)現(xiàn)三個基因與血壓水平相關(guān)，RGS5(regulator of G-protein signaling5)是其中之一。目前為止，在中國人群中沒有關(guān)于RGS5多態(tài)性與高血壓易感性方面的研究。所以，我們以RGS5為候選基因

4、，在中國人群中，應(yīng)用基于病例對照設(shè)計，利用RGS5 SNPs的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，研究其與原發(fā)性高血壓及其中間表型的相關(guān)性。 第四部分：ATPIB1單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究。在以上家系為基礎(chǔ)的全基因組連鎖分析關(guān)聯(lián)研究所發(fā)現(xiàn)的與血壓水平相關(guān)三個基因，ATPIB1也是其中之一。ATPIB1編碼Na/K ATPase的β亞單位，Na/K ATPase在維持細(xì)胞正常的Na+和K+的轉(zhuǎn)運(yùn)中起很重要的作用。它在血壓調(diào)節(jié)中的作用主