硫酸鎂對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣治療作用的研究.pdf

1、研究背景 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm，IA)是引起自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(spcIntaneous subarachnoid hemorrhage，spontaneous SAH)的最主要原因(約占75％～80％)。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aneurysmal SAH)的致死、致殘率較高。腦血管痙攣(cerebral vasosp

2、asm，CVS)是動(dòng)脈瘤性SAH患者致死及致殘的最主要因素之一，甚至超過了動(dòng)脈瘤破裂出血引起的直接作用。盡管予以積極治療，仍有相當(dāng)一部分患者由于腦血管痙攣發(fā)生永久性神經(jīng)功能缺失或死亡。因此，探尋可以緩解腦血管痙攣和改善動(dòng)脈瘤性SAH患者預(yù)后的藥物應(yīng)用顯得十分重要。 目前，腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腦血管痙攣是多種因素造成的，其中最主要的因素是血液分解產(chǎn)物如氧合血紅蛋白等引起的Ca<'2+>超載促發(fā)了腦血管痙攣

3、。硫酸鎂中Mg<'2+>是Ca<'2+>內(nèi)流的天然拮抗劑，可能有逆轉(zhuǎn)SAH后腦血管痙攣的作用。故國內(nèi)外學(xué)者在臨床上開展了使用硫酸鎂治療動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣的研究。但迄今為止，對(duì)硫酸鎂治療動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣的療效判斷，多局限在治療后臨床療效的觀察，較少從分子水平深入探討硫酸鎂的治療作用及其機(jī)制。許多研究顯示，動(dòng)脈瘤性SAH后痙攣腦動(dòng)脈的血管內(nèi)皮最先受損。血管性血友病因子(yon Willebrand Factor，vWF)是

4、由內(nèi)皮細(xì)胞或巨核細(xì)胞合成的，血漿中的vWF絕大部分是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF的合成增加并大量釋放入血液中。因此，vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的敏感標(biāo)志物，血漿中vWF的檢測對(duì)腦血管痙攣的早期診斷、療效觀察和預(yù)后判斷可能有重要意義。 降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)是內(nèi)源性舒張血管神經(jīng)肽，是目前人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的血管舒張物質(zhì)。CGRP在三叉神經(jīng)一腦血

5、管系統(tǒng)內(nèi)濃度較高，對(duì)全身血管有不同程度的擴(kuò)張作用，尤其對(duì)腦血管舒縮功能的調(diào)節(jié)有著重要的作用。近年來的有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣患者的血漿、腦脊液中CGRP的含量明顯減少，提示CGRP含量的減少與動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣密切相關(guān)。因此，進(jìn)一步研究CGRP含量減少與動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣的關(guān)系，可能為我們治療動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣提供一條新思路。 研究目的 1.觀察硫酸鎂使用的安全性，探討硫酸鎂對(duì)動(dòng)脈

6、瘤性SAH后癥狀性腦血管痙攣患者的臨床療效及其對(duì)患者神經(jīng)功能預(yù)后的作用。 2．從分子水平檢測動(dòng)脈瘤性SAH患者血漿中vWF和CGRP的含量變化，判 斷vwF可否作為癥狀性腦血管痙攣早期診斷的分子標(biāo)記物，并探討硫酸鎂對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH后癥狀性腦血管痙攣的治療作用及其機(jī)制，為硫酸鎂治療動(dòng)脈瘤性SAH后癥狀性腦血管痙攣的療效和預(yù)后判斷提供理論依據(jù)。 研究方法 1．在以往進(jìn)行的硫酸鎂治療動(dòng)脈瘤性SAH后腦血管痙攣的臨床研

7、究基礎(chǔ)上，改進(jìn)研究方法，采取臨床觀察和分子水平檢測動(dòng)脈瘤性SAH患者血漿中vWF、CGRP含量變化這兩種方法相結(jié)合，觀察和分析硫酸鎂對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH后癥狀性腦血管痙攣的治療作用。 2．收錄39例動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的患者，隨機(jī)分為生理鹽水組(A組)、硫酸鎂治療1組(B組)、硫酸鎂治療2組(C組)。B組患者在發(fā)病 48小時(shí)內(nèi)，首次靜脈推注25％硫酸鎂10ml加入0.9％生理鹽水20ml后，繼以每日25％硫酸鎂40ml加入

8、0.9％生理鹽水500ml 24小時(shí)維持靜滴；C組患者在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)，首次靜脈推注25％硫酸鎂20ml加入0.9％生理鹽水40ml后，繼以每日25％硫酸鎂80ml加入0.9％生理鹽水500ml24小時(shí)維持靜滴；A組患者輸入等量生理鹽水。3組患者均連續(xù)用藥14天(出血當(dāng)天計(jì)為0天)。每日檢測患者血清Mg<'2+>濃度、大腦中動(dòng)脈平均血流速度(TCD檢測)、血壓，并采用3個(gè)月、6個(gè)月后Modified Rankin Scale和GOSE評(píng)

9、分評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能預(yù)后。 3.收錄24例動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的患者，隨機(jī)分到對(duì)照組和硫酸鎂治療組。硫酸鎂治療組患者在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)，首次靜脈推注25％硫酸鎂20ml加入0.9％生理鹽水40ml后，繼以每日25％硫酸鎂80ml加入0.9％生理鹽水500ml24小時(shí)維持靜滴；對(duì)照組患者輸入等量生理鹽水，兩組患者均連續(xù)用藥14天(出血當(dāng)天計(jì)為0天)。 研究結(jié)果 1.A組患者用藥后血清Mg<'2+>濃度維持在0.65～1

10、.07mmol/L范圍內(nèi)，B組患者用藥后血清Mg<'2+>濃度維持在1.32～1.53mmol/L范圍內(nèi)，C組患者用藥后血清Mg<'2+>濃度維持在1.78～2.16mmol/L范圍內(nèi)，硫酸鎂治療期間患者未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。 2.39例患者中有17例發(fā)生癥狀性腦血管痙攣，發(fā)生率為43.59％；有13例入院時(shí)有低鎂血癥(血清鎂濃度≤0.70mmol/L)，發(fā)生率為33.3％。發(fā)生癥狀性腦血管痙攣的患者中有低鎂血癥的占70.58％(1

11、2/17例)，明顯高于未發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者的比例4.55％(1/22例)(P＜0.001)；39例患者中6個(gè)月GOSE評(píng)分≥7分的患者入院時(shí)有低鎂血癥的占25％(6/24例)，比6個(gè)月GOSE評(píng)分≤6分的患者入院時(shí)有低鎂血癥的比例46.67％(7/15例)低(P＜0.05)。 3.3組患者中發(fā)生癥狀性腦血管痙攣的患者A組為53.85％(7/13例)、B組為38.46％(5/13例)、C組為38.46％(5/13例)，3組比

12、較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.659)。17例發(fā)生癥狀性腦血管痙攣的患者，3個(gè)月GOSE評(píng)分≥7分的A組為0，(0/7例)、B組為20％(1/5例)、C組為40％(2/5例)，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.226)；6個(gè)月GOSE評(píng)分≥7分的A組為14.29％(1/7例)，B組為60％(3／5例)，C組為60％(3／5例)，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.247)。 5．3組患者3個(gè)月GOSE評(píng)分≥7分的患者A組為38.46

13、％(5／13例)，B組為46.15％ (6／13例)，C組為30.77％(4／13例)；6個(gè)月GOSE評(píng)分≥7分的患者A組為 53.85％(7／13例)，B組為69.23％(9／13例)，C組為61.54％(8／13例)：3個(gè)月、6個(gè)月Modidied Rankin Scale評(píng)分0-2分的患者A組為63.64％(7／11例)，B組為75％(9／12例)，C組為72.73％(8／11例)，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

14、 6．39例患者中5例患者死亡，A組2例患者均因嚴(yán)重癥狀性腦血管痙攣后發(fā)生大面積腦梗塞死亡，B組1例為梭形動(dòng)脈瘤患者，因放棄外科手術(shù)治療首次動(dòng)脈瘤破裂1個(gè)月后動(dòng)脈瘤再次破裂死亡，C組2例患者入院時(shí)Fisher分級(jí)均為Ⅳ級(jí)，經(jīng)顱多普勒檢查顯示腦血流速度均較低，均因顱內(nèi)壓增高，腦疝形成而死亡。 7．動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)病第3天和第7天，發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者的血漿中vWF含量均高于未發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者(P<0.05)；發(fā)生癥狀

15、性腦血管痙攣患者的血漿中vWF含量，在硫酸鎂治療組均明顯低于對(duì)照組(P< 0.05)。 8．動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)病第3天和第7天，在硫酸鎂治療組患者血漿中CGRP含量均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。 結(jié)論 1.靜脈使用硫酸鎂治療動(dòng)脈瘤性SAH患者，可維持患者血清Mg<'2+>濃度在患者入院時(shí)基礎(chǔ)血清Mg<'2+>濃度的2倍以上且<2.5mmol／L范圍內(nèi)，患者未發(fā)生硫酸鎂治療引起的嚴(yán)重副作用，表明本研究中硫酸鎂

16、的用量、用法切實(shí)可行；本研究結(jié)果也表明低鎂血癥與動(dòng)脈瘤性SAH患者發(fā)生癥狀性腦血管痙攣及與動(dòng)脈瘤性SAH患者神經(jīng)預(yù)后可能密切相關(guān)。 2．首次采用臨床觀察和分子水平檢測患者血漿中vWF、CGRP含量變化這兩種方法相結(jié)合，研究硫酸鎂對(duì)動(dòng)脈瘤性SAt{患者后癥狀性腦血管痙攣的治療作用，發(fā)現(xiàn)硫酸鎂治療可能有減少癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率及改善患者神經(jīng)功 能預(yù)后的趨勢，但由于研究樣本例數(shù)較少，臨床觀察和神經(jīng)功能評(píng)分統(tǒng)計(jì)學(xué) 分析顯示其治療作

17、用不顯著，臨床療效尚不能確定。 3．動(dòng)脈瘤性SAH發(fā)病第3天，發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者的血漿中vWF含量均明顯增高，而未發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者的血漿中vWF含量均無明顯增高，這證實(shí)了發(fā)生癥狀性腦血管痙攣患者內(nèi)皮細(xì)胞可能出現(xiàn)損傷，vWF可能 作為早期診斷癥狀性腦血管痙攣發(fā)生的敏感標(biāo)記物之一。 4．硫酸鎂治療使患者血漿中vWF含量降低，表明硫酸鎂治療可能會(huì)減少缺血性腦血管病的發(fā)生；而硫酸鎂治療使患者血漿中CGRP含量顯著