谷氨酸能突觸傳遞參與中樞血管緊張素Ⅱ?qū)е陆桓信d奮性增強(qiáng)機(jī)制的研究.pdf

1、背景：高血壓（Hypertension）是人類常見(jiàn)和多發(fā)疾病，其并發(fā)癥腦卒中、心力衰竭等多種心血管疾病嚴(yán)重影響人類健康和發(fā)展，一直是心血管領(lǐng)域研究的重點(diǎn)內(nèi)容。大量的研究顯示腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的增強(qiáng)與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后關(guān)系十分密切，RAS通路上一些靶點(diǎn)的干預(yù)處理是治療高血壓病的主要策略之一。高血壓病心血管功能異常主要表現(xiàn)為血壓升高、交感興奮性增強(qiáng)和壓力反射功能低下等。

2、除了外周 RAS，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也存在一套不依賴于外周而獨(dú)立的RAS，并參與了心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)。AngiotensinII（AngII）是RAS中重要的生物活性多肽，在維持水、電解質(zhì)平衡和調(diào)節(jié)血壓中起重要作用,增強(qiáng)的AngII機(jī)制是高血壓等心血管疾病的主要機(jī)制之一。
　　延髓是人類的生命中樞，也是心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)中樞，位于延髓的頭端延髓腹外側(cè)區(qū)（Rostral ventrolateral medulla，RVLM）是交感輸出和血

3、壓調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，它不僅能夠接受孤素核中繼站介導(dǎo)的外周心血管信息的傳入，還可發(fā)出傳出纖維支配脊髓的交感節(jié)前神經(jīng)元活動(dòng)從而調(diào)控外周交感神經(jīng)的活動(dòng)，在維持交感緊張性和基礎(chǔ)血壓的作用中具有重要作用。一些研究提示，在 RVLM中存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)及其受體系統(tǒng)，參與心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)，其中AngⅡ及其受體在該區(qū)含量豐富。很多研究表明，AngII作用受體I型（AT1R）介導(dǎo)的RVLM內(nèi)AngII效應(yīng)是高血壓等疾病中樞交感輸出增加的重要機(jī)制，但目前對(duì)A

4、T1R介導(dǎo)的機(jī)制并未完全明確。
　　越來(lái)越多的研究證實(shí)，興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）突觸傳遞功能加強(qiáng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元興奮的重要機(jī)制之一，RVLM內(nèi)興奮性氨基酸Glu受體的功能狀態(tài)直接影響 RVLM神經(jīng)元的興奮性，從而影響交感神經(jīng)活動(dòng)和動(dòng)脈血壓。有文獻(xiàn)報(bào)道，谷氨酸突觸傳遞功能的改變參與高血壓的形成機(jī)制。Glu受體分為NMDA和AMPA/Kainate等受體亞型，這些受體的異常是影響Glu突觸傳遞的一個(gè)重要因素，其中NMDA受體

5、的磷酸化是導(dǎo)致Glu突觸傳遞增強(qiáng)的重要機(jī)制。但目前并不清楚RVLM內(nèi)AT1R介導(dǎo)的AngII效應(yīng)與興奮性氨基酸 Glu及其受體能存在什么樣的關(guān)系？因此本實(shí)驗(yàn)總體目標(biāo)是明確興奮性氨基酸Glu能突觸傳遞在中樞AngII通過(guò)AT1R介導(dǎo)交感興奮性中的作用及其機(jī)制，并進(jìn)一步闡明這種相互作用在高血壓交感輸出增強(qiáng)中的作用和意義。本研究將為高血壓交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)機(jī)制研究提供新的理論依據(jù)。
　　方法：本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用WKY和SHR動(dòng)物模型，通過(guò)中樞微量

6、注射、分子生物學(xué)（蛋白表達(dá) Wewtern Blot）、高效液相色譜法（HPLC）、免疫組化，血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（BP、HR、RSNA）、壓力反射敏感性、以及側(cè)腦室和RVLM灌流等技術(shù)方法進(jìn)行觀察研究。
　　結(jié)論：
　　本研究明確中樞AngII通過(guò)AT1R介導(dǎo)NMDA受體磷酸化導(dǎo)致交感興奮性增加和血壓升高，并進(jìn)一步證實(shí)自發(fā)性高血壓大鼠模型中，AngII上調(diào)的NMDA受體磷酸化是高血壓和交感興奮性增強(qiáng)的重要機(jī)制。以上結(jié)果為高血壓交