雄激素受體和5α-還原酶2型基因缺陷的臨床表型與分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、男性假兩性畸形（male pseudohermaphroditisim）是指患者染色體核型為46，XY，性腺為睪丸，但生殖導(dǎo)管和/或外生殖器男性化不全，主要表現(xiàn)有發(fā)育程度不等的女性內(nèi)、外生殖器官。本病的發(fā)病率約占新生男嬰的1/20000到1/64000，有明顯的遺傳特征。引起男性假兩性畸形的病因包括6大類，本研究主要探討了雄激素在靶器官組織的作用缺陷（雄激素不敏感性綜合征）和睪酮在靶組織的代謝缺陷癥（5α-還原酶缺陷癥）所引起的男性假兩

2、性畸形。 此兩類病因所引起的男性假兩性畸形，在臨床癥狀上均可表現(xiàn)為從類似于女性外生殖器到正常男性表型僅伴不育癥的廣泛表型。本研究對(duì)來(lái)我院就診8例疑似為男性假兩性畸形的患者，結(jié)合其臨床病史、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、內(nèi)分泌檢查、超聲檢查、及一些特殊檢查，進(jìn)一步明確了其病因，其中1例患者診斷為完全性雄激素不敏感性綜合癥（CAIS），3例患者診斷為部分性雄激素不敏感型綜合征（PAIS）,4例患者診斷為5α-還原酶缺陷（SRD5A2缺陷癥）。同時(shí)

3、，通過(guò)對(duì)此8例患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較分析，總結(jié)了這兩類疾病各自的臨床特點(diǎn)。 此外，8例患者均進(jìn)行了相關(guān)的基因篩查（如AR基因，SRD5A2基因）進(jìn)一步從基因水平上予以診斷。研究表明，所有患者均存在有致病基因，且發(fā)現(xiàn)了5種新的突變類型，分別為：在1例CAIS和1例PAIS患者AR基因上篩查到突變類型p.S579N和p.Q734K，以及在3例SRD5A2缺陷癥患者中發(fā)現(xiàn)SRD5A2基因的三種突變類型（p.M157R，c

4、.652delT，c.755_756insT）。值得注意的是，4例5α-還原酶缺陷癥患者的SRD5A2基因突變?yōu)閺?fù)合雜合型突變，其中3例患者均帶有相同的雜合突變類型（p.G203S），提示這個(gè)突變位點(diǎn)在中國(guó)人群中存在的普遍性及廣泛性。同時(shí)，在2例SRD5A2缺陷癥患者還發(fā)現(xiàn)了致病基因中存在p.V89L多態(tài)性位點(diǎn)的改變。因此，在男性假兩性畸形患者中，尤其在臨床表型類似的PAIS患者和SRD5A2缺陷癥患者篩查其可能的致病基因，對(duì)于進(jìn)一步從

5、基因水平上診斷疾病、鑒別其他相關(guān)疾病以及理解疾病的發(fā)生有著重要的意義。 研究表明，基因的突變類型和部位與酶活性的功能有明顯的相關(guān)性。本研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了2例5α-還原酶缺陷癥患者的突變類型的酶活性。其中，p.G203S和c.755_756insT兩種突變類型分別占正常酶活性的40％和10％，而另一種突變類型c.del652T則導(dǎo)致了5α-還原酶活性的完全喪失。P.G203S突變位點(diǎn)保留了部分酶活性的功能,能夠在一定程度上解釋