4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯制劑的研究.pdf

1、4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯(ATPR)是一種新型維甲酸類衍生物,ATPR有較強(qiáng)的抑制K562和NB4細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其分化的活性,發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和抑制增殖的作用,從而達(dá)到細(xì)胞周期阻滯。由于ATPR在水中的溶解性較差,機(jī)體難以吸收,可能導(dǎo)致使其生物利用度低,限制了其藥理作用的充分發(fā)揮。本文對(duì)ATPR制劑進(jìn)行了初步研究,目的是改善ATPR的體外溶出度,進(jìn)而提高其生物利用度。比較ATPR分散片、SMEDDS以及固體分散體的體外溶出

2、速率,選擇體外溶出速率較高的劑型,考察其大鼠腸吸收水平,為進(jìn)一步的研究提供一定的基礎(chǔ)。具體研究工作分為以下三個(gè)部分:
　　1、ATPR的處方前研究
　　本文確立了ATPR的體外分析方法。經(jīng)紫外掃描,確定367nm為檢測(cè)波長。采用HPLC法測(cè)定ATPR的含量,經(jīng)方法學(xué)考察,所建立的分析方法可行,重現(xiàn)性好,準(zhǔn)確度高。測(cè)定了ATPR在水的溶解度,結(jié)果表明,ATPR在水中的溶解度較小,僅為0.64μg/ml。當(dāng)化合物的溶解度<1mg

3、/ml,提示其體內(nèi)吸收將存在一定問題,可能需要采用一定方法提高其溶解度。油/水分配系數(shù)測(cè)定結(jié)果表明,ATPR的油/水分配系數(shù)較大,親脂性較強(qiáng)。
　　2、ATPR劑型的研究
　　(1)經(jīng)過中心復(fù)合設(shè)計(jì)法篩選處方,確定的ATPR分散片處方為:片重200mg,每片含ATPR原料藥10mg,微晶纖維素60mg,羧甲基淀粉鈉10mg,交聯(lián)聚維酮13mg,α-乳糖106mg,硬脂酸鎂1mg。該處方制得ATPR分散片,在規(guī)定條件下3min

4、內(nèi)完全崩解。體外溶出度結(jié)果顯示,ATPR分散片45min的溶出度僅為25.8％。(2)考察ATPR在不同介質(zhì)中的飽和溶解度,根據(jù)不同油相、表面活性劑的配伍情況以及不同助表面活性劑偽三元相圖中微乳區(qū)域的大小,確定自微乳化濃縮液的基本處方組成成分為HS15-PEG400-油酸乙酯;繪制了ATPR自微乳液的三元相圖,固定油相的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%,以ATPR的溶解度和粒徑為考察指標(biāo)進(jìn)行處方優(yōu)化,得優(yōu)化處方:HS15為59.5%,PEG400為25

5、.5%,油酸乙酯為15%。加入藥物后藥物含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%;以微粉硅膠和PVP為吸附載體將液體ATPRSMEDDS制備成固體ATPRSMEDDS,并測(cè)定了固體ATPRSMEDDS的溶出度。固體ATPRSMEDDS在45min的溶出度可達(dá)84.3%。(3)以LutrolF68為載體,制備了ATPR固體分散體,體外溶出速率試驗(yàn)結(jié)果顯示,ATPR固體分散體的溶出度明顯高于ATPR原料藥及ATPR與LutrolF68的物理混合物。