4-羥苯基維甲酸誘導(dǎo)AML細(xì)胞系凋亡機(jī)制的比較研究.pdf

1、維甲酸類(lèi)化合物，包括天然或合成的維生素A 類(lèi)衍生物，是一類(lèi)前景廣闊的腫瘤治療藥物，并被廣泛應(yīng)用于研究藥物相關(guān)的分子通路（細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化等）。4-羥苯基維甲酸（fenretinide，4HPR）是一種人工合成的全反式維甲酸（ATRA）類(lèi)似物。與天然維甲酸類(lèi)化合物（如ATRA）不同，4HPR 顯示了獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)：第一，4HPR 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡而非細(xì)胞分化達(dá)到預(yù)防腫瘤發(fā)生的目的；第二，與天然維甲酸類(lèi)藥物相比，4HPR 作

2、為一種腫瘤預(yù)防與治療藥物，毒性要小很多，其安全性與有效性已經(jīng)在包括造血系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，而且對(duì)于癌變?cè)缙诩?xì)胞具有特異性作用。現(xiàn)階段有關(guān)4HPR 作用機(jī)制涉及有維甲酸核受體的激活、活性氧（ROS）依賴(lài)性作用凋亡途徑、神經(jīng)酰胺（Ceramide）的生成、線(xiàn)粒體膜電位降低而觸發(fā)線(xiàn)粒體下游級(jí)聯(lián)事件、脂肪加氧酶激活與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路等。
　　 最為重要并值得注意的是，4HPR 的誘導(dǎo)凋亡作用機(jī)制不同取決于腫瘤

3、細(xì)胞的類(lèi)型。
　　 維甲酸類(lèi)化合物對(duì)于白血病細(xì)胞的作用機(jī)制研究已對(duì)腫瘤藥物學(xué)產(chǎn)生深刻影響，可以總結(jié)為兩個(gè)方面：白血病分化誘導(dǎo)治療與白血病凋亡誘導(dǎo)治療。相比維甲酸類(lèi)化合物誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化治療，誘導(dǎo)凋亡治療具有更大的臨床實(shí)踐意義。無(wú)疑，系統(tǒng)性比較4HPR 對(duì)多種白血病細(xì)胞類(lèi)型作用機(jī)制研究對(duì)白血病凋亡誘導(dǎo)治療有一定的實(shí)踐指導(dǎo)意義。因此，在本研究中，我們選擇了幾種具有代表性的急性髓系白血病細(xì)胞系作為研究對(duì)象，探索并比較了4HPR 在這

4、些不同種類(lèi)細(xì)胞系中的凋亡誘導(dǎo)機(jī)制。結(jié)果顯示：1）4HPR 在三種急性髓系白血病細(xì)胞系HL60、NB4、U937 中均表現(xiàn)出生長(zhǎng)抑制與凋亡誘導(dǎo)作用，并呈時(shí)間依賴(lài)和濃度依賴(lài)性，其中NB4 細(xì)胞對(duì)其作用最為敏感；2）抗氧化劑維生素C（Vitamin C）可以阻斷4HPR 誘導(dǎo)的所有三種急性髓系白血病細(xì)胞中的凋亡作用，說(shuō)明ROS 作為此三種白血病細(xì)胞系的共同凋亡信號(hào)分子在4HPR 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中起到重要作用；3）相比其它兩種細(xì)胞系NB4、U

5、937，Ceramide合成抑制劑fumonisin B1 僅僅可以阻斷4HPR 誘導(dǎo)的HL60 細(xì)胞凋亡作用，說(shuō)明ceramide 與4HPR 誘導(dǎo)的NB4 與U937 細(xì)胞凋亡途徑無(wú)關(guān)；4）Ceramide 抑制劑fumonisin B1 雖能阻斷4HPR 誘導(dǎo)的HL60 細(xì)胞凋亡作用，但不能抑制其ROS 生成，說(shuō)明ROS 與Ceramide 同時(shí)作為關(guān)鍵分子參與了4HPR 對(duì)HL60 細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)過(guò)程，而且在該凋亡途經(jīng)中ROS可