異環(huán)磷酰胺和順鉑毒理藥理學(xué)中的硫氧還蛋白還原酶機(jī)制.pdf

1、硫氧還蛋白還原酶是一種同型二聚體含硒酶．其分子C-末端存在硒代半胱氨酸殘基，催化氧化還原活性強(qiáng)，具有廣泛的底物特異性，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化還原平衡，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，與人類多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，是干預(yù)治療的靶點(diǎn)。 異環(huán)磷酰胺和順鉑是臨床廣泛使用的一線抗腫瘤藥，治療效果顯著，但由此引發(fā)的腎毒性大大限制了各自的使用劑量。本文旨在揭示兩者誘發(fā)腎毒性的機(jī)制、順鉑的抗癌機(jī)制、以及廣譜細(xì)胞保護(hù)劑阿米福汀提高順鉑治愈率的機(jī)制。 小鼠注射異環(huán)

2、磷酰胺后6h，硫氧還蛋白還原酶活力被劑量依賴地顯著抑制，導(dǎo)致急性腎衰竭劑量依賴地加重。公認(rèn)硫氧還蛋白還原酶抑制劑——金諾芬強(qiáng)烈抑制腎硫氧還蛋白還原酶并引發(fā)急性腎衰竭。異環(huán)磷酰胺處理后6h，硫氧還蛋白還原酶失活先于其它抗氧化指標(biāo)，但12h即可恢復(fù)。在異環(huán)磷酰胺處理后6h，對(duì)動(dòng)物施以金諾芬，硫氧還蛋白還原酶活力原本在12h的回升被強(qiáng)烈削弱，且急性腎衰竭加劇。低于最大耐受劑量的異環(huán)磷酰胺不消耗腎的谷胱甘肽，但進(jìn)一步提高劑量，則強(qiáng)烈攻擊硫氧還蛋

3、白和谷胱甘肽兩個(gè)體系，導(dǎo)致小鼠全部死亡，提示消耗谷胱甘肽可敏化異環(huán)磷酰胺引發(fā)的腎毒性，同時(shí)壓制兩個(gè)體系將導(dǎo)致比抑制硫氧還蛋白單一體系更嚴(yán)重的毒性。將谷胱甘肽合成抑制劑——丁胱亞磺酰亞胺與異環(huán)磷酰胺共同作用于小鼠，急性腎衰竭嚴(yán)重惡化。 體外實(shí)驗(yàn)證明順鉑能抑制硫氧還蛋白還原酶活力。本文指出藥理劑量的順鉑可致小鼠腹水H22肝癌細(xì)胞和腎的硫氧還蛋白還原酶失活，阻止H22細(xì)胞增殖，產(chǎn)生腎毒性。阿米福汀阻止順鉑對(duì)腎硫氧還蛋白還原酶的壓制，但

4、不保護(hù)癌細(xì)胞，這種選擇性保護(hù)啟發(fā)我們探索阿米福汀提高順鉑治療指數(shù)的潛能。以5和7.5mg/kg順鉑治療，每周1次，持續(xù)4周，不能完全控制小鼠H22腹水的發(fā)展，治愈率僅為12.5％；9mg/kg以相同治療方案可控腹水發(fā)展，但導(dǎo)致87.5％的小鼠死于毒性。這些劑量依賴的治療結(jié)果充分體現(xiàn)了當(dāng)前癌癥治療進(jìn)退兩難的境地；而阿米福汀和9 mg/kg順鉑聯(lián)合治療大大降低順鉑毒性，將治愈率提高到87.5％。 總言之，異環(huán)磷酰胺和順鉑導(dǎo)致腎毒性的