藥理學——56β內酰胺類抗生素

1、分類,青霉素類頭孢菌素類其他β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制藥β-內酰胺類抗生素復方制劑,抗菌作用機制,作用于青霉素結合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制細菌細胞壁合成→菌體失去滲透屏障→膨脹裂解；同時借助細菌的自溶酶（ autolysins）溶解而產生抗菌作用。,,PBPs,PBPs是存在于細菌胞漿膜上的肽酶（如轉肽酶、羧肽酶、肽鏈內切酶）。大分子量具有轉肽酶和轉糖基酶活性，參與細

2、胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，與細胞分裂和維持形態(tài)有關。β-內酰胺類作為PBP底物的結構類似物，競爭性與酶活性位點結合，從而抑制PBPs，干擾細胞壁的合成。,,哺乳動物的細胞沒有細胞壁，所以β-內酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。繁殖期細菌需要合成大量的細胞壁粘肽，而β-內酰胺類對已合成的細胞壁無影響，故對繁殖期細菌的作用較靜止期強。,耐藥機制,產生水解酶:β‐內酰胺酶使β‐內酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。與藥物結合:β‐內酰

3、胺酶與耐酶類抗生素迅速結合，使藥物停留在漿膜外間隙中， 不能達到靶位－ PBPs。又稱為“陷阱機制”或“牽制機制”（trapping mechanism ）。改變PBPs: 結構改變或合成量增加或產生新的PBPs 。,改變菌膜通透性: 改變跨膜通道孔蛋白（porin）結構性質使結合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。增加藥物外排: 細菌的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉運子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。缺乏自

4、溶酶,一、青霉素類,天然青霉素 青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K半合成青霉素 --耐酸青霉素類 --耐酶青霉素類 --廣譜青霉素類 --抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 --抗革蘭陰性桿菌青霉素類,基本結構,☆β-內酰胺環(huán)對抗菌活性起重要作用；☆側鏈與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關。,青霉素G（penicillin G）,性狀－側鏈為芐基。－有機酸，常用其鉀鹽或鈉鹽。－干燥粉末性質穩(wěn)定；水溶液不穩(wěn)定

5、，臨用前配制。－劑量用U表示。青霉素G鈉1667U=1mg；青霉素G鉀1595U=1mg,抗菌作用:繁殖期殺菌劑－G+球菌：溶鏈、肺球、草鏈、葡球等－G+桿菌：白喉、炭疽、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌、乳酸桿菌等－G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌－G-桿菌：流感桿菌、百日咳鮑特菌－螺旋體、放線菌－對真菌、原蟲、立克次體、病毒無作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎、奈瑟菌極易產生耐藥性。,抗菌作用特點－對繁殖期細菌作

6、用強－對G+作用強－對人和動物細胞毒性小,臨床應用（1）敏感菌感染的首選治療藥 --如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱等； --草綠色鏈球菌引起的心內膜炎； --肺炎球菌所致的大葉肺炎等； --腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎； --敏感金葡菌所致癤、癰、敗血癥等； --淋球菌所致生殖道淋病。（2）作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發(fā)生的首選藥。（3）與抗毒素合用治

7、療破傷風、白喉病人。,不良反應 1. 過敏反應：皮膚過敏、血清病樣反應較多見；過敏性休克少見但最嚴重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。預防措施 2.赫氏反應：青霉素G在治療梅毒或鉤端螺旋體病時，可有癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于開始治療后的數(shù)小時，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等癥狀。 3.局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結 4.大劑量iv可引起精神錯亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。,,青霉素過敏性休克

8、預防措施－詳細詢問過敏史；－避免濫用和局部用藥；－皮試：初次用、用藥間隔3d以上或換批號； －現(xiàn)用現(xiàn)配；－避免饑餓時注射；－用藥期間應做好急救準備（腎上腺素、氫化可的松）；－用藥后觀察30min，無反應方可離去。,,半合成青霉素,耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素抗G-桿菌青霉素,耐酸青霉素類,藥物：苯氧青霉素類—青霉素V(苯氧甲青霉素)特點： --耐酸可口服 --不耐酶

9、 --抗菌譜與PG相似，活性較PG弱用途： --輕度敏感菌感染 --恢復期鞏固治療 --預防感染復發(fā)。,耐酶青霉素類,甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射給藥，用于耐藥菌感染。苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素Ⅲ）：耐酸、耐酶、抗菌譜與PG相似但較弱。臨床用于耐PG的金葡菌感染，對耐甲氧西林葡萄球菌無效（此類菌產生高分子量、低親和力的PBP）,廣譜青霉素類,藥物：

10、氨芐西林（ampicillin，氨芐青霉素)、阿莫西林 (amoxicillin，羥氨芐青霉素) 、匹氨西林、美坦西林特點：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對G+、G-菌均有殺菌作用，對G+菌作用小于PG，對銅綠假單胞菌無效。,抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類,藥物：羧芐西林、替卡西林、呋芐西林、哌拉西林。特點：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌有效，對G-桿菌作用強。,抗G-桿菌青霉素類,特點： 對G-桿菌作用強，對G+作用弱 對

11、銅綠假單胞菌無效藥物： 美西林、替莫西林——注射 匹美西林——口服,二、頭孢菌素類,由真菌產生的天然頭孢菌素C ，水解產生主核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）+不同側鏈 得到 一系列半合成頭孢菌素。,特點,其活性基團也是β‐內酰胺環(huán)?？咕V較廣，殺菌力較強，對酶較穩(wěn)定毒性較小，過敏反應發(fā)生率較青霉素低，偶見過敏性休克?？勺鳛榍嗝顾仡惖奶鎿Q藥。,分類,根據(jù)其抗菌譜、抗菌強度、對β-內酰氨酶的穩(wěn)定性、腎臟的毒性分為四代。,第一

12、代頭孢菌素,藥物：頭孢噻吩—先鋒I，頭孢噻啶—先鋒Ⅱ 頭孢來星—先鋒Ⅲ，頭孢氨芐—先鋒Ⅳ 頭孢唑啉—先鋒V，頭孢拉定—先鋒Ⅵ 頭孢乙氰—先鋒Ⅶ，頭孢匹林—先鋒Ⅷ特點：①抗菌譜：對G+菌作用比第2、3代強，包括對產青霉素酶的金葡菌，但弱于PG；對部分G-菌有效。 ②對β-內酰胺酶穩(wěn)定性較差，弱于第2、3代。 ③對腎臟有一定毒性。用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮膚、軟組織感染。,第

13、二代頭孢菌素,藥物：頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢西丁特點： ①抗菌譜：對G+菌作用第1代頭孢菌素。 ③腎毒性<第1代頭孢菌素。用途：敏感菌致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等。,第三代頭孢菌素,藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮 特點： ①抗菌譜：對G+菌作用第1代頭孢。 ③對腎臟基本無毒性。用途：危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、嚴重尿路感染及嚴重銅綠假單胞菌感染

14、。,第四代頭孢菌素,藥物：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定特點：①對G+ 、G-菌均有高效。 ②對β-內酰胺高度穩(wěn)定。 ③幾乎無腎毒性。用途：治療對第三代頭孢菌素耐藥的細 菌感染。,不良反應,常見者為過敏反應，偶見過敏性休克，與青霉素類有交叉過敏應；口服有胃腸道反應，靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎； 腎毒性； 第三、四代頭孢菌素偶見二重感染； 頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低

15、凝血酶原血癥或血小板減少。,三、其他β-內酰胺類抗生素,頭霉素和氧頭孢烯類：頭孢西丁、拉氧頭孢單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內酰胺）：氨曲南碳青霉烯類：硫霉素及其衍生物亞胺培南、美羅培南,四、 β-內酰胺酶抑制藥,抑酶譜廣，但抗菌活性低。自殺性酶抑制劑－該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性， 與β-內酰胺酶呈不可逆性結合，抑制其活性，從而保護β-內酰胺類抗生素的活性。克拉維酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦復方制劑：奧格門?。ò⒛髁?克拉維酸

16、，氨菌靈，ig）、舒他西林（安芐西林+舒巴坦，優(yōu)立新，注射）、他唑西林（他唑西林+他唑巴坦）,氨基糖苷類抗生素Aminoglycosides,34,分子結構中有氨基醇環(huán)和氨基糖分子，并由配糖鍵連接成苷。,化學結構,分類,天然來源：－鏈霉菌產生：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素、新霉素－小單孢菌產生：慶大霉素、西索米星、小諾霉素、阿司米星半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星（乙基西索米星）,一、氨基糖苷類的共同特點,體

17、內過程：極性和解離度較大，脂溶性小，口服難吸收，多采用肌內注射或靜脈滴注。分泌液及組織液濃度低，在腎皮層和內耳內、外淋巴液有高濃度積聚，主要分布在細胞外液，不能透過血腦屏障。體內不代謝。所有藥物主要經腎小球濾過。尿液中濃度極高,一、氨基糖苷類的共同特點,抗菌作用：靜止期速效殺菌劑對多種需氧的G－桿菌有很強抗菌作用。對G－球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。對多數(shù)G＋菌作用較差，與青霉素或萬古霉素合用對鏈球菌、腸球菌敏感株有效。

18、對各種厭氧菌無效。鏈霉素、卡那霉素對結核分枝桿菌敏感。,一、氨基糖苷類的共同特點,抗菌作用特點殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關具有首次接觸效應：細菌首次接觸氨基糖苷類時，能被迅速殺死，未被殺死的細菌再次或多次接觸同種抗生素時，其殺菌作用明顯降低在堿性環(huán)境中抗菌活性增強,一、氨基糖苷類的共同特點：抗菌機制,抑制細菌蛋白質合成：①起始階段，與細菌核糖體30s亞

19、基結合，使其不能形成30s始動復合物，并抑制70s始動復合物的形成；②肽鏈延伸階段：能選擇地與30s亞基上的靶蛋白結合，造成A位歪曲，從而使mRNA上的密碼被錯譯，導致異常的、無功能的蛋白質合成；③終止階段：翻譯過早終止細菌通透性增加：異常蛋白質插入細胞膜，胞膜發(fā)生斷裂，細胞膜泄露加重，細菌死亡。,,,,,一、氨基糖苷類的共同特點,耐藥性：不完全交叉耐藥性①鈍化酶產生：乙?；浮⑾佘挣；负土姿峄涪诩毦毎跐B透性改變或細胞

20、轉運異常，使藥物不能進入細胞內而產生耐藥③抗生素靶位的修飾：細菌核糖體結構改變,一、氨基糖苷類的共同特點,臨床應用 敏感G-桿菌所致的全身感染：呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷或創(chuàng)傷感染及骨關節(jié)感染等。嚴重感染：敗血癥、肺炎、腦膜炎等G-桿菌引起的嚴重感染，需聯(lián)合應用其他對G-桿菌具有強大抗菌活性的抗菌藥?？菇Y核治療：鏈霉素，卡那霉素口服用于消化道感染、腸道術前準備等；局部感染：用外用制劑（軟膏、眼膏

21、或沖洗液）。,一、氨基糖苷類的共同特點：不良反應,1．耳毒性 前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫 新霉素（少用）＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星 耳蝸聽神經損害：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素 機制：在內耳蓄積，損害內耳柯蒂器內、外毛細胞能量產生及利用，引起細胞膜Na+-K+·ATP酶功能障礙。,一

22、、氨基糖苷類的共同特點：不良反應,2．腎毒性：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星> 鏈霉素表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質血癥和腎功能減退機制：藥物經腎臟排泄，并在腎皮質內蓄積，損害近曲小管上皮細胞 防治：避免合用增加腎毒性藥物（頭孢菌素類、萬古霉素、多黏菌素、兩性霉素B等）,,一、氨基糖苷類的共同特點：不良反應,3．神經肌肉阻斷作用：新霉素>鏈霉素>阿米卡

23、星或卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭，與劑量及給藥途徑有關機制：與突觸前膜Ca2+結合部位結合，抑制乙酰膽堿的釋放，造成神經肌肉接頭處傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹。防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明對抗,一、氨基糖苷類的共同特點：不良反應,4．過敏反應 皮疹、血管神經性水腫、發(fā)熱、剝脫性皮炎、胃炎，甚至引起嚴重的過敏性休克，尤其鏈霉素。一旦發(fā)生，應靜注鈣劑及腎上腺素等搶救。,二、常用氨

24、基糖苷類：鏈霉素（SM）,鼠疫與兔熱病 ：首選SM結核?。篠M+異煙肼細菌性心內膜炎：P-G+SM （現(xiàn)多被慶大代替）尿路感染：與堿性藥合用可增效,二、常用氨基糖苷類：慶大霉素（GM）,G－桿菌感染首選藥：敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎等。 綠膿桿菌感染如燒傷，常與羧芐青霉素合用，但兩藥不可混合滴注。 口服作胃腸道術前消毒與治療腸道感染。與青霉素聯(lián)用治療腸球菌性心內膜炎眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染最嚴重的不良

25、反應是可逆性的腎毒性，耳毒性以前庭功能損害為主，對耳蝸損害較小，偶見過敏反應,二、常用氨基糖苷類：妥布霉素,抗菌作用與慶大霉素相似，對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2~5倍，而且對耐慶大霉素菌株仍然有效治療銅綠假單胞菌所致的各種感染。通常應與抗銅綠假單胞菌的青霉素類或頭孢菌素類藥物合用。對其他革蘭陰性桿菌的抗菌活性不如慶大霉素，一般不作為首選藥物。不良反應均較慶大霉素輕。,二、常用氨基糖苷類：阿米卡星,抗菌譜最廣, 對各種需氧G

26、-桿菌、結核桿菌、銅綠假單胞菌有效特點：對鈍化酶穩(wěn)定。對耐藥菌仍有抗菌作用, 有較長的抗生素后效應。主要用于對常用氨基糖苷類耐藥的菌株所致感染。綠膿桿菌、變形桿菌所致的敗血癥等。,氨基糖苷類和?-內酰胺類抗生素合用的意義和藥理依據(jù)以及合用注意事項,意義：氨基糖苷類和?-內酰胺類抗生素合用有協(xié)同作用。藥理依據(jù)：氨基糖苷類抗生素主要對G－菌作用強，而?-內酰胺類抗生素對G＋菌作用強，兩類藥物合用，可使抗菌譜擴大，抗菌作用增強。氨基

27、糖苷類抗生素通過抑制細菌蛋白質合成，可對靜止期細菌產生強抑菌甚至殺菌作用，而?-內酰胺類抗生素通過抑制細菌細胞壁合成達到殺菌作用，故對繁殖期細菌效果好。兩類藥物合用對各期細菌均有強大殺菌作用，明顯提高療效。注意事項：兩藥混在一起，?-內酰胺類抗生素能使慶大霉素抗菌活性降低，故應避免在同一輸液瓶內同時滴注。,大環(huán)內酯類,天津醫(yī)科大學藥理教研室 李欣,大環(huán)內酯類（macrolides）,共同結構：具14～16碳大內酯環(huán)結構。,主要藥物,

28、14元大環(huán)內酯類： ----紅霉素（erythromycin）15元大環(huán)內酯類： ----阿齊霉素(azithromycin)16元大環(huán)內酯類： ----麥迪霉素（medecamycin）,,第一代大環(huán)內酯類：紅霉素，乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，吉他霉素第二代大環(huán)內酯類：羅紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，羅他霉素第三代大環(huán)內酯類：泰里霉素，HMR3004,抗菌譜,與青霉素相似而略廣 G+球菌：金葡

29、菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 相似 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 螺旋體、放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等 略廣 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,抗菌機制,與細菌核糖體的50s亞基結合，抑制新合成的氨基酰tRNA分子從A位移至P位，從而阻礙了細菌蛋白質合成而起到抑菌的作用。,

30、耐藥性,大環(huán)內酯類間存在部分或完全交叉耐藥性。機制：①產生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等；②甲基酶形成物改變了核糖體靶位；③攝入減少；④外排增多,藥代動力學,吸收：紅霉素不耐酸，一般用腸衣片或酯化物；新大環(huán)內脂不易被破壞，F(xiàn)提高分布：廣泛分布到各種體液和組織，但不能通過血腦屏障。代謝和排泄：大部分在肝內代謝滅活，主要經膽汁排泄，故藥物在膽汁中的濃度較高，僅少量由尿排出。,臨床應用,主要用于治療對青霉素耐藥或過敏者G+球

31、菌的感染治療軍團菌肺炎、支原體肺炎、白喉帶菌者、百日咳、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結腸炎的首選藥。,紅霉素（erythromycin）,臨床應用－主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過敏患者。－可用于白喉帶菌者、衣原體所致嬰兒肺炎及結腸炎。－彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原體肺炎、和軍團病的首選藥。,不良反應,直接刺激反應：口服——胃腸道反應(主要）；靜滴——血栓性靜脈炎。肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積

32、性黃疸等。處理：停藥可恢復正常 。偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調引起偽膜性腸炎。,第二代大環(huán)內酯類,特點：（與第一代大環(huán)內酯類比）對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；血藥濃度及組織濃度高；半衰期延長；抗菌譜更廣，抗菌活性增強；有良好的抗生素后效應和免疫調節(jié)功能；主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；不良反應較少,第二節(jié) 林可霉素類 lincomycins,林可霉素（lincomycin，潔霉素）克林霉素（clindam

33、ycin，氯潔霉素）兩藥抗菌譜和抗菌機制相同，克林霉素優(yōu)于林可霉素，臨床常用。,體內過程,林可霉素口服吸收差，且易受食物影響，而克林霉素口服吸收迅速完全，且不受進食影響，血藥濃度約為同等劑量的林可霉素的2倍。組織分布廣，大多數(shù)組織中均可達有效抗菌濃度，尤其易滲入骨組織中，骨髓中藥物濃度與血中濃度相等。肝臟代謝成無活性的N-去甲克林霉素，由尿和膽汁排泄。膽汁中濃度可達血藥濃度的數(shù)倍。,林可霉素類,作用機制：作用于細菌核糖體50s亞