心肌致密化不全患者臨床特點、影像學(xué)特點分析及候選基因突變篩查.pdf

1、一、心肌致密化不全患者臨床特點分析
　　 【背景】心肌致密化不全(Left Ventricular Noncompaction，LVNC)又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)，其主要特點是粗大的網(wǎng)狀肌小梁和與左心室腔交通的深陷的小梁間隱窩。臨床上主要表現(xiàn)為心衰、心律失常和栓塞事件。過去認為該疾病預(yù)后不良，但近期研究有不同的觀點。
　　 【目的】收集LVNC患者的臨床資料，對心肌致密化不全患者的臨床特點進行總結(jié)，并對LVNC

2、的預(yù)后以及影響預(yù)后的因素作出初步的分析。
　　 【方法】收集112例LVNC患者的臨床資料，對其發(fā)病特點和臨床特點進行歸納總結(jié)，并進行隨訪和觀察，分析影響LVNC預(yù)后的危險因素。
　　 【結(jié)果】LVNC患者最常見的起病癥狀是心力衰竭、心律失常、胸痛和暈厥；15％的患者為家族性發(fā)??；12.5%的患者伴有CK升高；97%的患者存在不同程度的心電圖異常：95例伴ST-T改變(85%),40例有異常Q波(36%)，三度或高度房室

3、阻滯9例(8%)，房顫23例(21%)，預(yù)激綜合征患者5例(4%)，非持續(xù)性室性心動過速35例(31%)，持續(xù)性室性心動過速10例(9%)，室顫6例(5%)；合并肥厚型心肌病4例，合并限制型心肌病3例；8例植入永久起搏器,3例行心臟再同步化治療(CRT),3例植入ICD，1例植入CRT-D;92%的患者LVEF減低；90%的患者接受了抗心衰治療；平均隨訪1.7±1.2年，15例接受了原位心臟移植術(shù)，15例死亡（其中心源性死亡14例），2

4、0例發(fā)生了心源性再住院(17.86%)。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡是預(yù)后的影響因素；BMI(HazardRatio=0.841，95%CI0.731-0.967，P=0.015)、心衰分期(HazardRatio=3.720,95%CI:1.225-11.299,P=0.020)和Cr(LogCr的HazardRatio=15.829,95%CI1.570-159.582，P=0.019)是預(yù)后的獨立

5、預(yù)測因子。
　　 【結(jié)論】LVNC的臨床表現(xiàn)差異性很大，心衰是最主要的臨床癥狀，部分患者可合并肥厚型心肌病和限制型心肌??；LVNC預(yù)后好于預(yù)期。BMI、心衰分期、LogCr是死亡的獨立預(yù)測因子，發(fā)病年齡可能是死亡的保護性因素。隨著發(fā)病年齡、BMI增加，死亡率下降；隨著心衰分期和血肌酐上升，死亡率增加。
　　 二、心肌致密化不全患者影像學(xué)特點分析
　　 【背景】心肌致密化不全(LVNC)是一種先天性心肌發(fā)育的停滯，

6、但無論是組織學(xué)還是遺傳學(xué)方面，都沒有非常特異的表現(xiàn)。目前的診斷主要依靠影像學(xué)，對于診斷標準一直存在諸多爭論。
　　 【目的】通過對比影像學(xué)不同時相、不同方法之間測量的差異與關(guān)聯(lián)，提出對LVNC診斷體系和評價體系的改良；進一步探索LVNC的發(fā)病機制。
　　 【方法】入選自2009年1月至2010年8月經(jīng)超聲心動圖和心臟核磁共振成像(CMR)均確診為LVNC的患者，用標準的17節(jié)段法對38例患者的超聲心動圖圖像、52例患者的

7、CMR圖像和19例患者的同位素靜息心肌灌注顯像及代謝顯像進行了分析。在超聲心動圖圖像的收縮期和舒張期、CMR舒張期分別測量受累節(jié)段心肌非致密層(N)與致密層(C)厚度并計算其比值(N/C)；對室壁運動、延遲增強、靜息心肌灌注及心肌代謝顯像放射性減低的程度進行逐一評分，并計算每例患者17各節(jié)段的得分總和，得出靜息心肌灌注顯像評分(R-Score)、心肌代謝顯像評分(G-Score)、延遲強化評分(E-Score)及室壁運動評分(Mo-Sc

8、ore)，從臨床患者的角度進行相關(guān)性分析。
　　 【結(jié)果】在38例LVNC患者中，超聲心動圖收縮末期與舒張末期測量N/C比值和C值絕對值均具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.767(P＜0.0001)和0.866(P＜0.0001)；在646個心肌節(jié)段中，超聲心動圖的診斷標準用于收縮期和舒張期判斷受累節(jié)段的一致性良好，Kappa系數(shù)為0.9414(95%CI0.9139-0.9688);超聲心動圖測定的左室射血分數(shù)(LVEF)和

9、NT-proBNP與受累節(jié)段的N/C比值均值、致密層厚度均值、受累節(jié)段數(shù)目均無顯著相關(guān)性（收縮期和舒張期一致）。經(jīng)CMR測定的LVEF與17個節(jié)段的致密層厚度均值(Mean-C)、受累節(jié)段的致密層厚度均值(Mean-CC)均無統(tǒng)計學(xué)意義相關(guān)性；LVEF與受累節(jié)段的N/C均值(Mean-N/C)呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.306(P＜0.05)；LVEF與受累節(jié)段的數(shù)目呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.321(P＜0.05)；NT-proBNP與M

10、ean-C、Mean-CC、Mean-N/C以及受累節(jié)段的數(shù)目均無統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性；在CMR分析的884個節(jié)段中，受累節(jié)段致密層厚度均值為4.41±1.14mm;未受累致密層厚度均值為7.74±3.03mm，兩者具有顯著性差異(P＜0.0001);C值與同節(jié)段N/C比值呈現(xiàn)出顯著負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為-0.562，P＜0.0001)；C（受累節(jié)段的致密層心肌厚度）/Cn（相鄰節(jié)段的非受累節(jié)段致密層心肌厚度）≤0.60和C/C2（節(jié)段2的致

11、密層心肌厚度）≤0.60作為診斷標準的敏感性分別為90.38%和92.31%；超聲心動圖的診斷標準(收縮期N/C比值＞2)和CMR的診斷標準（舒張期N/C比值＞2）判斷心肌節(jié)段是否受累的一致性欠佳，Kappa系數(shù)為0.2928(95%CI:0.2332-0.3523)。19例LVNC患者（323個心肌節(jié)段）中有55個節(jié)段(17.03%)存在灌注減低,55個節(jié)段(17.03%)存在代謝減低；灌注/代謝均正常的節(jié)段255個(78.95)，灌

12、注/代謝匹配的節(jié)段32個(9.91%)，灌注減低＞代謝減低的節(jié)段23個(7.12%)，灌注減低＜代謝減低的節(jié)段13個(4.02%)。在19例LVNC患者的323個心肌節(jié)段經(jīng)CMR測量的N/C比值與靜息心肌灌注顯像減低呈顯著正相關(guān)(P=0.004)，N/C比值與糖負荷心肌代謝顯像減低之間相關(guān)性未能達到統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.051)；CMR測量的C值與靜息心肌灌注顯像減低及心肌代謝顯像減低均呈現(xiàn)出顯著負相關(guān)（P值分別為＜0.0001和0.00

13、1）；延遲強化與靜息心肌灌注減低及心肌代謝減低之間也呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P值均＜0.0001)；LVNC患者的R-Score與E-Score之間、G-Score與E-Score之間均表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)意義的正相關(guān)(P＜0.05)；R-Score與G-Score之間存在有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的正相關(guān)(P＜0.01)；LVEF與R-Score之間存在有統(tǒng)計學(xué)意義的負相關(guān)(0.038)。
　　 【結(jié)論】超聲心動圖的診斷標準用于收縮期和舒張期診斷心

14、肌節(jié)段是否受累的一致性良好；超聲心動圖和CMR現(xiàn)有的診斷標準判斷心肌節(jié)段是否受累的一致性欠佳；LVNC受累節(jié)段的C值的平均值顯著低于非受累節(jié)段C值的平均值；C值與同節(jié)段N/C比值呈現(xiàn)出顯著負相關(guān)；致密層心肌厚度絕對值的減低有可能成為一項輔助的LVNC診斷指標；LVNC患者存在部分節(jié)段心肌缺血，可能與微循環(huán)功能障礙有關(guān)。
　　 三、左室心肌致密化不全患者MYH7、ACTC1及TAZ/G4.5基因突變篩查
　　 【背景】LV

15、NC有家族發(fā)病傾向，但并非單一遺傳學(xué)背景，且散發(fā)病例比例較高。LVNC具有顯著的遺傳異質(zhì)性，盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個基因與之相關(guān)但均不具有特異性，多數(shù)致病基因在其他類型的心肌病或神經(jīng)肌肉疾病(NMDs)中也有報道。已經(jīng)報道的致病基因中，MYH7（編碼β-肌球蛋白重鏈）、ACTC1（編碼α-肌動蛋白）和TAZ/G4.5基因突變的報道最為多見。
　　 【目的】在中國漢族人群的LVNC患者中對MYH7、ACTC1和TAZ/G4.5基因進行致病

16、基因的篩查，與國外不同種族的基因突變位點及臨床表現(xiàn)進行比較。
　　 【方法】采集57例無血緣關(guān)系的、確診為LVNC患者（男性45例，女性12例）外周靜脈血標本，提取基因組DNA，對MYH7、ACTC1和TAZ/G4.5進行直接測序。以100例健康志愿者作為對照組。
　　 【結(jié)果】在MYH7的編碼區(qū)共發(fā)現(xiàn)9個變異位點中，包含了4個已知的SNP位點(rs2069540、rs2069542、rs7157716、rs372982

17、1)，以及c.1699C＞T、c.4806C＞T、c.4872G＞A、c.5329G＞A，c.5421C＞T5個新的雜和基因突變位點（100例正常健康對照中均未發(fā)現(xiàn)該點的變異）。其中有2個錯義突變位點：c.1699C＞T(Arg567Cys)位于MYH7第16號外顯子，C＞T的突變導(dǎo)致了第567氨基酸由原來的精氨酸(Arg)變成了半胱氨酸(Cys)；c.5329G＞A(Ala1777Thr)位于MYH7的第37號外顯子，G＞A的堿基突變

18、導(dǎo)致了第1777氨基酸密碼子的錯義突變，所編碼的氨基酸由原來的丙氨酸(Ala)變成了蘇氨酸(Thr)。其余3個位點為同義突變，分別位于的34號和37號外顯子，沒有造成氨基酸序列的改變。共有4例患者攜帶了上述5個基因突變位點，其中有1例患者攜帶了2個同義突變。4例患者發(fā)病年齡均較早，平均年齡20.75歲,3例有明確家族史。目前，文獻中尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)上述5個突變位點的相關(guān)報道。
　　 【結(jié)論】在57例無血緣關(guān)系的LVNC先證者中進行了