遺傳性痙攣性截癱及家族性胸主動(dòng)脈瘤-夾層家系致病基因突變分析.pdf

1、本文分以下兩個(gè)部分進(jìn)行探討。
　　第一部分:一個(gè)漢族遺傳性痙攣性截癱家系致病基因突變分析
　　遺傳性痙攣性截癱(Hereditary Spastic Paraplegia，HSP)是一種具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性家族遺傳病。HSP發(fā)病因素單一，屬于單基因遺傳病，遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體隱性遺傳。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為以雙下肢痙攣性截癱為主要表現(xiàn)的單純型和伴脊髓外其他系統(tǒng)損害的復(fù)雜型。該病

2、因其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，確診較為困難，基因診斷可作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。
　　本研究選取一個(gè)臨床初診未確診的河南省四代漢族家系，使用全基因組SNPs基因分型及連鎖分析，定位該家系的致病基因位于14號(hào)染色體46.57-54.53cM區(qū)域。同時(shí)通過(guò)全外顯子組測(cè)序篩選、Sanger測(cè)序驗(yàn)證，確定ATL1基因第7號(hào)外顯子上的c.715C＞T(p.R239C)雜合突變?yōu)樵摷蚁邓谢颊呔鶖y帶的突變位點(diǎn)，據(jù)此推斷ATL1為該家系遺傳病的致病基因，輔助

3、確診該家系患者所患疾病為SPG3A型遺傳性痙攣性截癱。
　　生物信息學(xué)分析顯示，該氨基酸突變位點(diǎn)在物種間高度保守，且該位點(diǎn)處在ATL1蛋白二聚體交界面上，推測(cè)氨基酸改變?cè)斐蓺埢笮〖半姾勺兓?、GTP酶活性下降，可能共同作用阻礙二聚體的形成或造成構(gòu)象變化，從而影響到ATL1蛋白的功能，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)融合發(fā)生障礙，引發(fā)SPG3A型HSP。
　　第二部分:一個(gè)漢族家族性胸主動(dòng)脈瘤/夾層家系致病基因突變分析
　　主動(dòng)脈夾層是一種病情

4、兇險(xiǎn)、死亡率較高的急性大血管病變。目前已明確與主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈瘤相關(guān)的遺傳性結(jié)締組織疾病主要有馬凡綜合征、Loeys-Dietz綜合征、Ehlers-Danlo綜合征、主動(dòng)脈瓣二葉畸形和家族性胸主動(dòng)脈瘤/夾層共5種。其中家族性胸主動(dòng)脈瘤/夾層（Familial thoracic aortic aneurysm anddissection，F(xiàn)TAAD）為不屬于其他4種綜合征，且無(wú)明確表型特征的一種獨(dú)立的常染色體顯性遺傳疾病。己知與FTA

5、AD相關(guān)的基因主要有7個(gè)，分別為FBN1、TGFBR1、TGFBR2、ACTA2、MYH11、sMAD3、 MLCK。
　　本研究選取一個(gè)江蘇南京三代漢族FTAAD家系，使用全外顯子組測(cè)序篩選、Sanger測(cè)序驗(yàn)證，推斷FBN1基因第24號(hào)外顯子上的c.2795_2796insC移碼突變?yōu)樵摷蚁祷颊叩闹虏』蛲蛔兾稽c(diǎn)，該突變?yōu)閲?guó)內(nèi)外首次報(bào)道。
　　生物信息學(xué)分析顯示，該突變位點(diǎn)在物種間高度保守。蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)顯示移碼突變?cè)斐傻?/p>