遺傳性痙攣性截癱SPG4臨床特點及線粒體DNA突變研究.pdf

1、背景：遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP或SPG）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病。SPG4為AD-HSP最常見的亞型，約占單純型HSP的40％-45％。國外研究顯示，在家系內(nèi)和家系間，SPG4患者的發(fā)病年齡、伴隨癥狀、疾病進展速度、病情嚴重程度等都存在明顯的差異。另外，SPG4臨床表型還存在外顯不全、性別差異、遺傳早現(xiàn)等現(xiàn)象，給臨床診斷帶來困難，某些家系內(nèi)的輕癥病人更是常常被

2、漏診。目前尚無中國漢族人群大樣本SPG4患者臨床特點研究。
　　 線粒體功能障礙直接或間接地參與了許多神經(jīng)退行性疾病如遺傳性痙攣性截癱(HSP)、脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默病(AD)的致病過程。在脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)、亨廷頓舞蹈病(HD)和阿爾茨海默病(AD)患者中，線粒體DNA均存在較高的突變率，且與疾病的臨床表現(xiàn)有一定相關(guān)性。但至今尚無遺傳性痙攣性截癱患者線粒體DNA突變研究報道。

3、
　　 目的：明確中國漢族人群遺傳性痙攣性截癱SPG4基因型臨床特點；探討SPG4基因型患者線粒體DNA突變特點，及其與臨床表型之間的關(guān)系，為揭示線粒體DNA在HSP發(fā)病機制中的可能作用提供線索。
　　 方法：通過回訪獲得本課題組前期經(jīng)基因檢測確診的15個中國漢族人群SPG4家系的所有家系成員的臨床資料，應用PCR-直接測序結(jié)合MLPA技術(shù)對所有家系成員進行SPAST基因突變檢測；對上述15個SPG4家系所有家系成員及7

4、0例正常對照，應用PCR-直接測序技術(shù)進行線粒體DNA中MT-LT1、MT-ND1、MT-C02、MT-TK、MT-ATP8、MT-ATP6基因點突變及線粒體DNA重排突變檢測。
　　 結(jié)果：15個中國漢族人群SPG4家系中的51名家系成員回訪后臨床診斷為HSP患者，平均發(fā)病年齡21.65±14.67歲，平均病程22.90±12.93年；大部分為單純型，多以雙下肢僵硬為首發(fā)癥狀，常伴弓形足(52.9％)、大便障礙(17.6％)，

5、而智能障礙(2.O％)少見；男性患者雙下肢肌張力障礙較女性常見(p<0.05)，部分家系男女臨床表型存在明顯差異；存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，均為母系遺傳家系。SPAST基因檢測診斷SPG4基因型患者共64例，除51例臨床診斷患者外，尚有13例外顯不全者；1～19歲年齡段外顯不全率為40％，20～40歲年齡段外顯不全率為21.1％，40歲之后外顯不全率為14.3％。
　　 線粒體DNA點突變檢測中共發(fā)現(xiàn)12種新的序列變異，其中C8513T

6、和T8825C同時在SPAST基因突變檢測陽性者和家系內(nèi)正常人中發(fā)現(xiàn)，所有序列變異均完全依照母系遺傳方式在代間傳遞，所有子代中均未發(fā)現(xiàn)新發(fā)mtDNA序列變異。68.8％的SPG4基因型患者、73.3％的家系正常成員、58.6％的正常對照存在至少一種類型的線粒體DNA重排，在SPG4基因型患者、SPG4家系正常人及正常對照各組之間，一種類型和多種類型重排突變的線粒體DNA重排突變陽性率無顯著性差異(P>0.05)；SPG4基因型患者和外顯

7、不全者各種類型的線粒體DNA重排突變陽性率無顯著性差異（P>0.05）；無線粒體DNA重排突變組的SPG4患者平均發(fā)病年齡低于線粒體DNA重排突變組，有顯著性差異(p<0.05)。
　　 結(jié)論.1、本組中國漢族人群SPG4患者以單純型為主，多在青年起病，常以雙下肢僵硬或無力為首發(fā)癥狀，與其他人群相比，弓形足、大便障礙常見，智能障礙少見；2、本組中國漢族人群SPG4患者具有明顯的遺傳和臨床異質(zhì)性，也存在外顯不全、性別差異、遺傳早現(xiàn)