基于BCL-2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設(shè)計(jì)、合成一篩選.pdf

1、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文基于BCL2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設(shè)計(jì)、合成一篩選姓名：鄭志兵申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：焦克芳李松2000.6.1壁主堡塞———主塞塑星基于BCL一2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設(shè)計(jì)、合成與篩選研究生：鄭志兵導(dǎo)師：焦克芳李松(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所北京l00850)摘要，，j長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為腫瘤是異常細(xì)胞過(guò)度增生的疾病，因此，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)一直為傳統(tǒng)抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的著眼點(diǎn)。但

2、是，基于這種機(jī)制的化療藥物在臨床上存在選擇性差、毒副作用大和易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)。近年來(lái)的臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，腫瘤發(fā)生是細(xì)胞增殖與凋亡失衡所致；腫瘤化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡途徑受阻為腫瘤產(chǎn)生耐藥的重要原因之一。因此，調(diào)控細(xì)胞凋亡成為當(dāng)今抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)新靶點(diǎn)。細(xì)胞凋亡受細(xì)胞內(nèi)外多因素調(diào)控，其中bc]2基因(B淋巴細(xì)胞基因一2)及其相關(guān)蛋白是目前一致公認(rèn)的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)者。bc]2基因在許多腫瘤細(xì)胞都高表達(dá)，其基因產(chǎn)物BCL一2蛋

3、白阻止細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)生和耐藥形成的重要原因之一。由于bcl2基因只在腫瘤細(xì)胞中高效表達(dá)，且其生物功能在正常細(xì)胞中不是絕對(duì)需要的，因此，拮抗BCL一2蛋白功能的抑制劑將可能對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有或只有極小的毒副作用。)本研究應(yīng)用基于BCL2蛋白結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)虛擬(或模擬)藥物篩選技術(shù)，對(duì)含有～250，000個(gè)小分子化合物的ACD數(shù)據(jù)庫(kù)(Available(’hemicalDirectory)進(jìn)行篩選，篩選出80個(gè)基于BCL一2蛋白結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物